Untersuchung inflammatorischer Immunzellsubsets im Aszites von Ovarialkarzinom Patientinnen

Das Ovarialkarzinom entwickelt sich lange unbemerkt und wird meist erst in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, in dem bereits Peritonealmetastasen und maligner Aszites auftreten. Welche Mechanismen dazu führen, dass in der Pathogenese zwar eine tumorassoziierte Inflammation, aber keine e...

Ausführliche Beschreibung

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1. Verfasser: Schimanowski, Philipp Immanuel
Beteiligte: Wagner, Uwe (Prof. Dr. med.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2015
Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Ausgabe:http://dx.doi.org/10.17192/z2016.0165
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Zusammenfassung:Das Ovarialkarzinom entwickelt sich lange unbemerkt und wird meist erst in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, in dem bereits Peritonealmetastasen und maligner Aszites auftreten. Welche Mechanismen dazu führen, dass in der Pathogenese zwar eine tumorassoziierte Inflammation, aber keine effektive Immunantwort entsteht, ist bislang noch nicht völlig geklärt. Insbesondere die protumoröse sowie antitumoröse Wirkung inflammatorischer Immunzellsubsets wird in diesem Zusammenhang kontrovers diskutiert. Ziel dieser Arbeit war es, die Interaktion von TAMs, TH17-Zellen, Effektor-T-Zellen und Tregs bei 20 Patientinnen mit high-grade serösem Ovarialkarzinom zu untersuchen und deren Auswirkung auf das progressionsfreie Überleben zu evaluieren. Die Konzentrationen der TAM- und T-Zellsubsets wurden über verschiedene Oberflächenmarker sowie ausgewählter, intrazellulärer Marker wie Zytokine (insbesondere IL-17 und IFNg) im Aszites und zum Vergleich im peripheren Blut bestimmt. In Funktionsassays wurden die Prolifertionskapazität von Effektor T-Zellen und die Suppression durch Tregs bestimmt. Da bereits im Vorfeld gezeigt werden konnte, dass das Vorkommen von CD163low TAMs im Aszites mit einer schlechten Prognose assoziiert ist, erfolgte zusätzlich eine Subgruppenanalyse der T-Zellsubsets in Patienten mit CD163low und CD163high TAMs. Die Ergebnisse wurden statistisch analysiert und auf signifikante Korrelationen untersucht. Suppressive und aktivierende Mechanismen sollten somit aufgedeckt werden, um daraus Rückschlüsse hinsichtlich der Tumorentwicklung ziehen zu können. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass TH17-Zellen positiv mit der CD163 Expression auf TAMs im Aszites assoziiert sind. Aszitesproben mit prädominanten CD163low TAMs enthielten dementsprechend deutlich weniger TH17-Zellen als das periphere Blut. Auch die Zahl der CD4+ T-Helfer Zellen war im Aszites reduziert. Dagegen war die Proliferationsfähigkeit und IFNg Expression als Zeichen der antitumorösen Immunantwort bei CD4+ Effektor-T-Zellen im Aszites erhöht. Die IFNg Expression korrelierte signifikant mit der Frequenz der TH17-Zellen. Im CD163low Subset war diese Assoziation besonders stark. Im CD163high Subset war die IFNg Expression negativ zur CD163 und CD206 Expression auf TAMs assoziiert. Tregs supprimierten signifikant Effektor T-Zellen, aber nicht TH17-Zellen. Aszitesproben mit einer hohen TH17-Zell Frequenz korrelierten tendenziell positiv mit dem progressionsfreien Überleben. Allgemein gehen hohe Level von CD163 auf TAMs mit einer schlechten Prognose einher. Eine mögliche Erklärung könnte sein, dass über CD163 und CD206 die Effektor-T-Zellantwort inhibiert wird. Unsere Ergebnisse zeigen darüber hinaus eine positive Assoziation zwischen CD163 und den TH17-Zellen. Andererseits scheinen TH17-Zellen die IFNg Expression in Effektor-T-Zellen zu induzieren und somit vor allem antitumorös zu wirken. Tendenziell besteht zudem bei Patientinnen mit hohen TH17-Zell Konzentrationen im Aszites ein verbessertes progressionsfreies Überleben. Sie scheinen insgesamt also eher antitumorigen zu wirken. Wahrscheinlich eignen sich TH17-Zellen nicht allein als prognostischer Marker, aber unter Umständen in Kombination mit anderen Immunzellsubsets oder löslichen Mediatoren im Aszites. Mögliche Zusammenhänge zwischen dem TAM-Polarisiergunszustand und unterschiedlichen T-Zellsubpopulationen sollten in funktionalen Assays untersucht werden und könnten Grundlagen für die Entwicklung von neuen Diagnostik- und Therapiemöglichkeiten beim Ovarialkarzinom liefern.
DOI:http://dx.doi.org/10.17192/z2016.0165