Novel Drug Carriers for Pulmonary Administration Utilising a Template-Assisted Approach

The template technique was selected for the generation of monodisperse fibres, intended for pulmonary administration. The deposition site in the inhalation tract is strongly governed by the geometry (size and shape) of the particle, whereas the precision of targeting is linked to their homogeneity....

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Tscheka, Clemens
Beteiligte: Schneider, Marc (Prof. Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Englisch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2015
Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Schlagworte:
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doi_str_mv http://dx.doi.org/10.17192/z2016.0086
topic Zylinder
Phagocytosis
Wirkstofffreisetzung
Lung administration
Non-spherical particles
Verzögerte Wirkstofffreisetzung
Naturwissenschaften
Lunge
Faser
Phagozytose
Prolonged release
Fibres
Nicht-sphärische Partikel
spellingShingle Zylinder
Phagocytosis
Wirkstofffreisetzung
Lung administration
Non-spherical particles
Verzögerte Wirkstofffreisetzung
Naturwissenschaften
Lunge
Faser
Phagozytose
Prolonged release
Fibres
Nicht-sphärische Partikel
Die sogenannte template technique (Templattechnik) wurde gewählt, um monodisperse Fasern zu erzeugen, die als Hilfsstoffsystem für die Lungenanwendung geeignet sind. Die Region der Abscheidung in der Lunge hängt in hohem Maße von der Geometrie der Partikel (Größe und Form) ab, wobei die Präzision des Targetings von deren Homogenität vorgegeben wird. Konventionelle Trägerstoffe für die Lungenanwendung werden nicht mit Hilfe von präzise definierten Templaten, wie die hier verwendeten track-etched membranes (Kernspurfilter) mit zylinderförmigen Poren, erzeugt, wodurch deren Geometrie weniger genau vorgegeben ist. Trotz deren größtenteils unregelmäßigen Form werden konventionelle Trägerstoffe als kugelförmig bezeichnet. Die faserförmigen Träger lassen in zwei wesentlichen Punkten auf Verbesserungen im Gegensatz zu konventionellen Trägern hoffen. Die Verweilzeit in der tiefen Lunge, der Zielregion für viele Inhalanda, kann durch die form- und orientierungsabhängige Aufnahme verlängert werden. Des Weiteren kann der Transport in die distalen Bereiche der Lunge durch die Faserform gesteigert werden. Bezogen auf ein faserförmiges Partikel wird im Vergleich zu kugelförmigen Partikeln gleichen Durchmessers mehr Substanz transportiert, weil sich die Fasern im Luftstrom ausrichten. Die Experimente bestätigen, dass die Aufnahme der Zylinder lediglich von den Enden her erfolgt. Dies führt zu einer Verzögerung der Aufnahme, da die Phagozyten zunächst die korrekte Orientierung einnehmen müssen. Das aerodynamische Verhalten der zylinderförmigen Partikel hängt vom Durchmesser und nicht von deren Länge ab, welche konstant bei allen getesteten zylinderförmigen Partikeln war. Zylinder mit geringerem Durchmesser zeigen eine Verschiebung der Abscheidung hin zu geringeren aerodynamischen Durchmessern, was auf eine Ausrichtung der Fasern im Luftstrom schließen lässt. Die physiologischen Gegebenheiten in der Region der Alveolen erschweren die Auswahl der Substanzen für das Design von Inhalanda-Trägersystemen. Es ist nur wenig Flüssigkeit vorhanden, die als Lösungsmittel dienen kann. Außerdem ist das empfindliche Gewebe enzymatisch nur in geringem Umfang aktiv. Aus diesen Gründen sind nur wenige Substanzen für die Lungenanwendung zugelassen. Faserförmige Partikel wurden aus Laktose, welche von der FDA für diese Anwendung zugelassen wurde, sowie Wirkstoffen und verschiedenen Mischungen hergestellt. Diese Zylinder lösten sich sofort nach Kontakt mit dem wässrigen Medium auf. Bei einem Trägersystem mit verlängerter Wirkstofffreigabe ist hingegen eine längere Verweilzeit erwünscht. Dies kann durch die Verwendung von Hydrogelen bei der Erzeugung der Zylinder erreicht werden; diese durchwirken die Zylinder und verändern so das Auflöseverhalten. Das biokompatible Alginatgel löst sich in Abhängigkeit der Phosphatkonzentration auf, wodurch die Gefahr einer schädlichen Anhäufung in der Lunge vermindert werden kann, weil Phosphat überall im Körper vorkommt. Darüber hinaus können die Zylinder auch aus Nanopartikeln hergestellt werden. Die Fasern wurden aus SiO2-Partikeln geformt und mit biokompatiblen Hydrogelen (Alginat und Agarose) verknüpft. Als proof of concept wurden Aufnahmeexperimente mit Makrophagen durchgeführt, um zu überprüfen, ob auch bei den mit der Templattechnik erzeugten Fasern die Aufnahme form- und orientierungsabhängig verläuft. Dies konnte erfolgreich gezeigt werden. Zur Quantifizierung der Zellaufnahme wurde eine Kombination aus Licht- und Elektronenmikroskopie (correlative light and electron microscopy (CLEM)) verwendet. Durch Kombination der hohen Auflösung der Elektronenmikroskopie und der Spezifizität von Fluoreszenztechniken konnten die fehlerbehafteten Ergebnisse der Einzeltechniken (SEM und Fluoreszenzlichtmikroskopie) korrigiert werden. Darüber hinaus kann mit der Templattechnik auf einfache Art und Weise Oberflächen aus Hydrogelen erzeugt werden, die eine Vielzahl von Fasern hoher Homogenität tragen. Die Durchmesser der Fasern, sowie die Zusammensetzung können angepasst werden. Die Oberflächenbeschaffenheit hat laut Literatur einen entscheidenden Einfluss auf grundlegendes Verhalten und Funktionen von Zellen. Deshalb wurde das Adhäsionsverhalten von alveolaren Mausfibroblasten sowohl in Abhängigkeit vom Faserdurchmesser als auch von deren Häufigkeit untersucht. Je feiner und häufiger die Fasern vorkommen, desto mehr Adhäsion konnte beobachtet werden; zusätzlich zeigten die Fibroblasten eine bevorzugte Ausrichtung entlang der Fasern. Ohne Fasern auf der Oberfläche findet keine Adhäsion statt. Die fasertragenden Oberflächen können zusätzlich mit Wirkstoffen beladen werden, sowohl niedermolekulare Verbindungen als auch Makromoleküle können verwendet werden. Diese Tatsache könnte sich bei der möglichen Anwendung der Oberflächen als Ersatz für die Extrazelluläre Matrix als vorteilhaft erweisen, etwa die Beladung mit Wachstumsfaktoren. Die Freisetzung der Modelsubstanzen wurde quantifiziert und hing sowohl vom Molekulargewicht als auch von der Phosphatkonzentration des Mediums ab.
Novel Drug Carriers for Pulmonary Administration Utilising a Template-Assisted Approach
Tscheka, Clemens
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Die Verweilzeit in der tiefen Lunge, der Zielregion für viele Inhalanda, kann durch die form- und orientierungsabhängige Aufnahme verlängert werden. Des Weiteren kann der Transport in die distalen Bereiche der Lunge durch die Faserform gesteigert werden. Bezogen auf ein faserförmiges Partikel wird im Vergleich zu kugelförmigen Partikeln gleichen Durchmessers mehr Substanz transportiert, weil sich die Fasern im Luftstrom ausrichten. Die Experimente bestätigen, dass die Aufnahme der Zylinder lediglich von den Enden her erfolgt. Dies führt zu einer Verzögerung der Aufnahme, da die Phagozyten zunächst die korrekte Orientierung einnehmen müssen. Das aerodynamische Verhalten der zylinderförmigen Partikel hängt vom Durchmesser und nicht von deren Länge ab, welche konstant bei allen getesteten zylinderförmigen Partikeln war. Zylinder mit geringerem Durchmesser zeigen eine Verschiebung der Abscheidung hin zu geringeren aerodynamischen Durchmessern, was auf eine Ausrichtung der Fasern im Luftstrom schließen lässt. Die physiologischen Gegebenheiten in der Region der Alveolen erschweren die Auswahl der Substanzen für das Design von Inhalanda-Trägersystemen. Es ist nur wenig Flüssigkeit vorhanden, die als Lösungsmittel dienen kann. Außerdem ist das empfindliche Gewebe enzymatisch nur in geringem Umfang aktiv. Aus diesen Gründen sind nur wenige Substanzen für die Lungenanwendung zugelassen. Faserförmige Partikel wurden aus Laktose, welche von der FDA für diese Anwendung zugelassen wurde, sowie Wirkstoffen und verschiedenen Mischungen hergestellt. Diese Zylinder lösten sich sofort nach Kontakt mit dem wässrigen Medium auf. Bei einem Trägersystem mit verlängerter Wirkstofffreigabe ist hingegen eine längere Verweilzeit erwünscht. Dies kann durch die Verwendung von Hydrogelen bei der Erzeugung der Zylinder erreicht werden; diese durchwirken die Zylinder und verändern so das Auflöseverhalten. Das biokompatible Alginatgel löst sich in Abhängigkeit der Phosphatkonzentration auf, wodurch die Gefahr einer schädlichen Anhäufung in der Lunge vermindert werden kann, weil Phosphat überall im Körper vorkommt. Darüber hinaus können die Zylinder auch aus Nanopartikeln hergestellt werden. Die Fasern wurden aus SiO2-Partikeln geformt und mit biokompatiblen Hydrogelen (Alginat und Agarose) verknüpft. Als proof of concept wurden Aufnahmeexperimente mit Makrophagen durchgeführt, um zu überprüfen, ob auch bei den mit der Templattechnik erzeugten Fasern die Aufnahme form- und orientierungsabhängig verläuft. Dies konnte erfolgreich gezeigt werden. Zur Quantifizierung der Zellaufnahme wurde eine Kombination aus Licht- und Elektronenmikroskopie (correlative light and electron microscopy (CLEM)) verwendet. Durch Kombination der hohen Auflösung der Elektronenmikroskopie und der Spezifizität von Fluoreszenztechniken konnten die fehlerbehafteten Ergebnisse der Einzeltechniken (SEM und Fluoreszenzlichtmikroskopie) korrigiert werden. Darüber hinaus kann mit der Templattechnik auf einfache Art und Weise Oberflächen aus Hydrogelen erzeugt werden, die eine Vielzahl von Fasern hoher Homogenität tragen. Die Durchmesser der Fasern, sowie die Zusammensetzung können angepasst werden. Die Oberflächenbeschaffenheit hat laut Literatur einen entscheidenden Einfluss auf grundlegendes Verhalten und Funktionen von Zellen. Deshalb wurde das Adhäsionsverhalten von alveolaren Mausfibroblasten sowohl in Abhängigkeit vom Faserdurchmesser als auch von deren Häufigkeit untersucht. Je feiner und häufiger die Fasern vorkommen, desto mehr Adhäsion konnte beobachtet werden; zusätzlich zeigten die Fibroblasten eine bevorzugte Ausrichtung entlang der Fasern. Ohne Fasern auf der Oberfläche findet keine Adhäsion statt. Die fasertragenden Oberflächen können zusätzlich mit Wirkstoffen beladen werden, sowohl niedermolekulare Verbindungen als auch Makromoleküle können verwendet werden. Diese Tatsache könnte sich bei der möglichen Anwendung der Oberflächen als Ersatz für die Extrazelluläre Matrix als vorteilhaft erweisen, etwa die Beladung mit Wachstumsfaktoren. Die Freisetzung der Modelsubstanzen wurde quantifiziert und hing sowohl vom Molekulargewicht als auch von der Phosphatkonzentration des Mediums ab.
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building Fachbereich Pharmazie
description The template technique was selected for the generation of monodisperse fibres, intended for pulmonary administration. The deposition site in the inhalation tract is strongly governed by the geometry (size and shape) of the particle, whereas the precision of targeting is linked to their homogeneity. Since conventional carrier systems are not formed within precisely defined templates, such as the track-etched membranes with cylindrical pores used herein, the geometry is less defined. Despite their largely irregular shape, conventional carriers are described as spherical. Two major benefits of fibrous shape have been identified for pulmonary administration, promising advantages over conventional drug carriers. Firstly, the residence time of the therapeutic in the target region, the deep lung, is extended because of the shape and orientation dependent delay of cellular uptake. Secondly, the load of peripheral delivery is increased through fibrous shape; more material is transported per filament in comparison a spherical particle with identical diameter due to alignment in the airstream. Experiments confirm that the engulfment exclusively occurred from the tips of the cylindrical particles, delaying the uptake until this orientation was reached by the phagocyte. The aerodynamic properties of the cylindrical particles depend on the diameter of the filaments and not on the length, which was constant for all tested filaments. Cylinders with lower diameter proceed to deeper stages in the impactor, implying alignment with the airstream. The physiological conditions in the peripheral lung with scarce lining fluid, acting as the solvent, and low enzymatic activity of the fragile tissue largely restrict the selection of compounds for the design of pulmonary carriers. Only a few substances have been approved for this route of administration. Filamentous particles were formed from the FDA-approved excipient lactose, APIs and blends of various ratios. These cylinders dissolved instantaneously upon contact with aqueous media. In contrast, longer residence time is desired for prolonged release systems. This can be achieved by the incorporation of hydrogels into the matrix of the cylindrical particles. The biocompatible hydrogel alginate, degrading as a function of the phosphate concentration, was utilized in order to form the backbone of the carrier system. This mode of degradation reduces the likelihood of detrimental long-term accumulation in the peripheral lung because phosphate is ubiquitous in the body. The template technique allows for the embedding of NPs into the cylinders, too. These hierarchical microfibres were formed from silica NPs and were interconnected with biocompatible hydrogels (alginate and agarose). As a proof of concept, macrophage uptake experiments were performed in order to verify the paradigm of shape and orientation dependent uptake; this could be confirmed for fibres formed with the template technique. Uptake was quantified using the novel correlative light and electron microscopy (CLEM). Through the combination of high resolution of EM and specificity of fluorescence, misleading quantification based upon the single techniques SEM and FLM could be corrected. Additionally, the adaptation of the preparation protocol allows for a straightforward generation of hydrogel surfaces carrying fibres in high abundance and fidelity in various diameters and compositions. Literature reports about implications of surface structure on fundamental cell behaviour and functions. Consequently, the adhesion of murine alveolar fibroblasts was scrutinized on hairy alginate sheets with various dimensions and quantities of the filaments. The more abundant and more delicate the filaments were, the more adhesion was observed; in addition to a preferential alignment along the filaments. Without these fibres fibroblasts did not adhere to the alginate hydrogel surface. Furthermore, the hairy sheets could be loaded with small molecules, as well as macromolecules; a fact that might proof beneficial for potential applications as a surrogate for the ECM, loading growth factors for instance. The release of these model compounds was quantified. It was depending on the molecular size and the phosphate concentration.
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Die faserförmigen Träger lassen in zwei wesentlichen Punkten auf Verbesserungen im Gegensatz zu konventionellen Trägern hoffen. Die Verweilzeit in der tiefen Lunge, der Zielregion für viele Inhalanda, kann durch die form- und orientierungsabhängige Aufnahme verlängert werden. Des Weiteren kann der Transport in die distalen Bereiche der Lunge durch die Faserform gesteigert werden. Bezogen auf ein faserförmiges Partikel wird im Vergleich zu kugelförmigen Partikeln gleichen Durchmessers mehr Substanz transportiert, weil sich die Fasern im Luftstrom ausrichten. Die Experimente bestätigen, dass die Aufnahme der Zylinder lediglich von den Enden her erfolgt. Dies führt zu einer Verzögerung der Aufnahme, da die Phagozyten zunächst die korrekte Orientierung einnehmen müssen. Das aerodynamische Verhalten der zylinderförmigen Partikel hängt vom Durchmesser und nicht von deren Länge ab, welche konstant bei allen getesteten zylinderförmigen Partikeln war. Zylinder mit geringerem Durchmesser zeigen eine Verschiebung der Abscheidung hin zu geringeren aerodynamischen Durchmessern, was auf eine Ausrichtung der Fasern im Luftstrom schließen lässt. Die physiologischen Gegebenheiten in der Region der Alveolen erschweren die Auswahl der Substanzen für das Design von Inhalanda-Trägersystemen. Es ist nur wenig Flüssigkeit vorhanden, die als Lösungsmittel dienen kann. Außerdem ist das empfindliche Gewebe enzymatisch nur in geringem Umfang aktiv. Aus diesen Gründen sind nur wenige Substanzen für die Lungenanwendung zugelassen. Faserförmige Partikel wurden aus Laktose, welche von der FDA für diese Anwendung zugelassen wurde, sowie Wirkstoffen und verschiedenen Mischungen hergestellt. Diese Zylinder lösten sich sofort nach Kontakt mit dem wässrigen Medium auf. Bei einem Trägersystem mit verlängerter Wirkstofffreigabe ist hingegen eine längere Verweilzeit erwünscht. Dies kann durch die Verwendung von Hydrogelen bei der Erzeugung der Zylinder erreicht werden; diese durchwirken die Zylinder und verändern so das Auflöseverhalten. Das biokompatible Alginatgel löst sich in Abhängigkeit der Phosphatkonzentration auf, wodurch die Gefahr einer schädlichen Anhäufung in der Lunge vermindert werden kann, weil Phosphat überall im Körper vorkommt. Darüber hinaus können die Zylinder auch aus Nanopartikeln hergestellt werden. Die Fasern wurden aus SiO2-Partikeln geformt und mit biokompatiblen Hydrogelen (Alginat und Agarose) verknüpft. Als proof of concept wurden Aufnahmeexperimente mit Makrophagen durchgeführt, um zu überprüfen, ob auch bei den mit der Templattechnik erzeugten Fasern die Aufnahme form- und orientierungsabhängig verläuft. Dies konnte erfolgreich gezeigt werden. Zur Quantifizierung der Zellaufnahme wurde eine Kombination aus Licht- und Elektronenmikroskopie (correlative light and electron microscopy (CLEM)) verwendet. Durch Kombination der hohen Auflösung der Elektronenmikroskopie und der Spezifizität von Fluoreszenztechniken konnten die fehlerbehafteten Ergebnisse der Einzeltechniken (SEM und Fluoreszenzlichtmikroskopie) korrigiert werden. Darüber hinaus kann mit der Templattechnik auf einfache Art und Weise Oberflächen aus Hydrogelen erzeugt werden, die eine Vielzahl von Fasern hoher Homogenität tragen. Die Durchmesser der Fasern, sowie die Zusammensetzung können angepasst werden. Die Oberflächenbeschaffenheit hat laut Literatur einen entscheidenden Einfluss auf grundlegendes Verhalten und Funktionen von Zellen. Deshalb wurde das Adhäsionsverhalten von alveolaren Mausfibroblasten sowohl in Abhängigkeit vom Faserdurchmesser als auch von deren Häufigkeit untersucht. Je feiner und häufiger die Fasern vorkommen, desto mehr Adhäsion konnte beobachtet werden; zusätzlich zeigten die Fibroblasten eine bevorzugte Ausrichtung entlang der Fasern. Ohne Fasern auf der Oberfläche findet keine Adhäsion statt. Die fasertragenden Oberflächen können zusätzlich mit Wirkstoffen beladen werden, sowohl niedermolekulare Verbindungen als auch Makromoleküle können verwendet werden. Diese Tatsache könnte sich bei der möglichen Anwendung der Oberflächen als Ersatz für die Extrazelluläre Matrix als vorteilhaft erweisen, etwa die Beladung mit Wachstumsfaktoren. Die Freisetzung der Modelsubstanzen wurde quantifiziert und hing sowohl vom Molekulargewicht als auch von der Phosphatkonzentration des Mediums ab. 2015 The template technique was selected for the generation of monodisperse fibres, intended for pulmonary administration. The deposition site in the inhalation tract is strongly governed by the geometry (size and shape) of the particle, whereas the precision of targeting is linked to their homogeneity. Since conventional carrier systems are not formed within precisely defined templates, such as the track-etched membranes with cylindrical pores used herein, the geometry is less defined. Despite their largely irregular shape, conventional carriers are described as spherical. Two major benefits of fibrous shape have been identified for pulmonary administration, promising advantages over conventional drug carriers. Firstly, the residence time of the therapeutic in the target region, the deep lung, is extended because of the shape and orientation dependent delay of cellular uptake. Secondly, the load of peripheral delivery is increased through fibrous shape; more material is transported per filament in comparison a spherical particle with identical diameter due to alignment in the airstream. Experiments confirm that the engulfment exclusively occurred from the tips of the cylindrical particles, delaying the uptake until this orientation was reached by the phagocyte. The aerodynamic properties of the cylindrical particles depend on the diameter of the filaments and not on the length, which was constant for all tested filaments. Cylinders with lower diameter proceed to deeper stages in the impactor, implying alignment with the airstream. The physiological conditions in the peripheral lung with scarce lining fluid, acting as the solvent, and low enzymatic activity of the fragile tissue largely restrict the selection of compounds for the design of pulmonary carriers. Only a few substances have been approved for this route of administration. Filamentous particles were formed from the FDA-approved excipient lactose, APIs and blends of various ratios. These cylinders dissolved instantaneously upon contact with aqueous media. In contrast, longer residence time is desired for prolonged release systems. This can be achieved by the incorporation of hydrogels into the matrix of the cylindrical particles. The biocompatible hydrogel alginate, degrading as a function of the phosphate concentration, was utilized in order to form the backbone of the carrier system. This mode of degradation reduces the likelihood of detrimental long-term accumulation in the peripheral lung because phosphate is ubiquitous in the body. The template technique allows for the embedding of NPs into the cylinders, too. These hierarchical microfibres were formed from silica NPs and were interconnected with biocompatible hydrogels (alginate and agarose). As a proof of concept, macrophage uptake experiments were performed in order to verify the paradigm of shape and orientation dependent uptake; this could be confirmed for fibres formed with the template technique. Uptake was quantified using the novel correlative light and electron microscopy (CLEM). Through the combination of high resolution of EM and specificity of fluorescence, misleading quantification based upon the single techniques SEM and FLM could be corrected. Additionally, the adaptation of the preparation protocol allows for a straightforward generation of hydrogel surfaces carrying fibres in high abundance and fidelity in various diameters and compositions. Literature reports about implications of surface structure on fundamental cell behaviour and functions. Consequently, the adhesion of murine alveolar fibroblasts was scrutinized on hairy alginate sheets with various dimensions and quantities of the filaments. The more abundant and more delicate the filaments were, the more adhesion was observed; in addition to a preferential alignment along the filaments. Without these fibres fibroblasts did not adhere to the alginate hydrogel surface. Furthermore, the hairy sheets could be loaded with small molecules, as well as macromolecules; a fact that might proof beneficial for potential applications as a surrogate for the ECM, loading growth factors for instance. The release of these model compounds was quantified. 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