Expression HIF-1 abhängier Gene nach Inhibition von HIF-1α mittels Sirna in humanen Lungenadenokarzinomzellen und deren Regulation nach Photonen- und Kohlenstoffionenbestrahlung

Die Strahlentherapie spielt eine bedeutende Rolle in der Behandlung von Bronchialkarzinomen; Dabei gilt es Resistenzfaktoren zu erkennen und nach Möglichkeit zu umgehen. Für die Bestrahlung mit Photonen ist bekannt, dass Hypoxie zu Therapieversagen führen kann. Dies liegt zum einen an dem sogenannte...

Ausführliche Beschreibung

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Westholt, Niklas
Beteiligte: Engenhart-Cabillic, R. (Prof. Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2016
Radiologie
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:Die Strahlentherapie spielt eine bedeutende Rolle in der Behandlung von Bronchialkarzinomen; Dabei gilt es Resistenzfaktoren zu erkennen und nach Möglichkeit zu umgehen. Für die Bestrahlung mit Photonen ist bekannt, dass Hypoxie zu Therapieversagen führen kann. Dies liegt zum einen an dem sogenannten chemischen Sauerstoffeffekt und damit an einer verminderten Radikalbildung. Zum anderem an dem biologischen Sauerstoffeffekt und damit an einer vermehrten Expression von HIF-1 und den davon abhängigen Zielgenen. Weiterhin ist bekannt, dass auch die Photonenstrahlung selber zu einer erhöhten HIF-1 Expression und damit zu einer strahleninduzierten Strahlenresistenz führt. In dieser Arbeit wurde modellhaft überprüft, wann es zu einer erhöhten HIF-1 Expression kam, wie sich dies auf die von HIF-1 abhängigen Zielgene auswirkte, was die Mechanismen hinter der vermehrten Expression waren und ob sich eine strahleninduzierte Strahlenresistenz verhindern ließ. Dabei wurden drei unterschiedliche Methoden untersucht, um diese strahleninduzierte Strahlenresistenz zu umgehen: 1. Abbau der mRNA von HIF-1α mittels siRNA Transfektion 2. Hemmung der PI3K/AKT/mTOR-Signalkaskade 3. Bestrahlung mit Kohlenstoffionen Zusammengefasst konnte gezeigt werden, dass sowohl Hypoxie als auch Photonenstrahlung (nicht jedoch Kohlenstoffionenstrahlung) zu einer erhöhten Expression von HIF-1 und den davon abhängigen Zielgenen führte. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass dies auf eine Aktivierung der PI3K/AKT/mTOR-Signalkaskade zurück zu führen sein könnte. Und letztlich konnte außerdem gezeigt werden, dass alle drei Methoden geeignet waren in unserem in vitro System eine vermehrte Expression von HIF-1 und den davon abhängigen Zielgenen zu verhindern und dadurch eine vermehrte Strahlenresistenz zu umgehen. Bei der Bestrahlung mit Kohlenstoffionen kam es so zum einen nicht zu einer erhöhten HIF-1 Expression; Zum anderen spielt jedoch HIF-1 bei der Therapie mit Kohlenstoffionen wahrscheinlich nur eine untergeordnete Rolle. Die Hemmung der PI3K/AKT/mTOR-Signalkaskade mittels Rapamycin verhinderte eine Induktion von HIF-1 nach Photonenbestrahlung und kann dadurch einer strahleninduzierten Strahlenresistenz entgegenwirken. Und letztlich ließ sich eine erhöhte HIF-1 Expression, beziehungsweise eine erhöhte Expression der von HIF-1 abhängigen Zielgene und dadurch womöglich auch eine vermehrte Strahlenresistenz zuverlässig durch die Transfektion mit siRNA verhindern. Um zu entscheiden, ob diese Methoden jedoch am Menschen einsetzbar sind, bedarf es weiterer Forschung. Im Bereich der Kohlenstoffionenstrahlung muss noch viel geforscht werden, bis Patienten regelhaft und mit bestmöglichen Ergebnissen von dieser Therapie profitieren können; Es lässt sich jedoch sagen, dass dies eine vielversprechende Methode bei Therapieversagen unter Photonenstrahlung ist. Auch Rapamycin wird bereits in der Klinik unter anderen Indikationen angewandt und könnte hier möglicherweise zu höheren Therapieerfolgsquoten beitragen. Ob jedoch eine siRNA Transfektion im menschlichen Organismus durchgeführt werden kann, ist unwahrscheinlich, da bei systemischer Anwendung mit weitreichenden Nebenwirkungen zu rechnen ist.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2016.0041