Charakterisierung eines transgenen Mausmodells zur Kooperation zwischen NFATc1 und KrasG12D in der Pankreaskarzinogenese

Der Nuclear Factor of Activated T-Cells (NFAT) c1 ist ein onkogener Transkriptionsfaktor, der im humanen Pankreaskarzinom überexprimiert wird. In Kooperation mit unterschiedlichen Partnerproteinen beeinflusst NFATc1 die Expression von Genen der Zellzyklus-Regulation und fördert so das Tumorwachstum....

Ausführliche Beschreibung

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Nikorowitsch, Julius
Beteiligte: Ellenrieder, Volker, (Prof. Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2016
Innere Medizin
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:Der Nuclear Factor of Activated T-Cells (NFAT) c1 ist ein onkogener Transkriptionsfaktor, der im humanen Pankreaskarzinom überexprimiert wird. In Kooperation mit unterschiedlichen Partnerproteinen beeinflusst NFATc1 die Expression von Genen der Zellzyklus-Regulation und fördert so das Tumorwachstum. Im transgenen Mausmodell konnte zwar eine wachstumsregulierende Funktion von NFATc1 bestätigt werden, allerdings führte die Pankreas-spezifische Expression von konstitutiv nukleärem NFATc1 (c.n.NFATc1) weder zur Ausbildung prämaligner PanIN-Läsionen noch zur Entwicklung invasiver Karzinome. Als entscheidender Faktor für die Initiation der Pankreaskarzinogenese gilt eine aktivierende Mutation des Proto-Onkogens Kras, die in mehr als 90% der humanen Pankreaskarzinome vorliegt und dessen Expression in transgenen Mausmodellen zur Ausbildung von Vorläuferläsionen führt. Eine alleinige Mutation von Kras führt allerdings nur sporadisch zur Entwicklung invasiver Pankreaskarzinome. Daher wurde postuliert, dass für die weitere Progression zum invasiven Karzinom weitere genetische oder epigenetische Ereignisse essentiell sind. Ziel dieser Arbeit war es, die potentielle onkogene Kooperation von NFATc1 und KrasG12D in vivo zu überprüfen, zu charakterisieren und die zugrunde liegenden Mechanismen zu entschlüsseln. Dazu wurde eine im humanen Pankreaskarzinom häufig vorkommende Situation (ca.70%) – eine NFATc1-Überexpression und Kras-Mutation - im Mausmodell genetisch induziert. Es zeigte sich, dass die gemeinsame Aktivierung beider Onkogene (c.n.NFATc1;KrasG12D;P48/PDX1-Cre) in einer massiven Akzeleration der Karzinogenese mit Entstehung duktaler Adenokarzinome des Pankreas mündet. Auf histologischer Ebene rekapitulieren die Karzinome die humane Pankreaskarzinogenese mit Ausbildung früher azinär-duktaler Metaplasien, benigner Zwischenstadien (PanIN1-3 Läsionen) und der Entwicklung duktaler Adenokarzinome. In Analogie zur humanen Karzinogenese zeigten die Tumore eine hohe Proliferationsrate und eine Aktivierung zentraler onkogener Signalwege wie z.B. dem Notch-Signalweg. Hierbei scheint die NFATc1-abhängige Überwindung der KrasG12D-induzierten Seneszenz durch Inaktivierung des Tumorsuppressors p16INK4A eine Progression der Karzinogenese zu begünstigen. Zusammenfassend konnte eine onkogene Kooperation zwischen Kras und NFATc1 in der Karzinogenese des Pankreas aufgezeigt werden. Eine gezielte Intervention des NFATc1 Signalweges könnte ein neue Strategie in der Behandlung des Pankreaskarzinoms darstellen.
DOI:http://dx.doi.org/10.17192/z2016.0013