Untersuchungen zur pharmakologischen Charakterisierung von Gerinnungsfaktor XIIa-Inhibitoren

Unter physiologischen Bedingungen limitiert die Hämostase nach einer Gefäßverletzung den Blutverlust. Dagegen fördern eine Plättchen-Aktivierung und die Blutgerinnung unter pathologischen Bedingungen die Entstehung einer Thrombose. Hierbei bewirkt der Kontakt zwischen Blut und Fremdoberflächen di...

Ausführliche Beschreibung

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1. Verfasser: Fries, Marion
Beteiligte: Dickneite, G. (Prof. Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2015
Pharmakologie und Toxikologie
Ausgabe:http://dx.doi.org/10.17192/z2015.0319
Schlagworte:
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Untersuchungen zur pharmakologischen Charakterisierung von Gerinnungsfaktor XIIa-Inhibitoren
While hemostasis involving platelet activation and blood coagulation is crucial to limit posttraumatic blood loss, under pathological conditions it can also contribute to thrombosis. Furthermore, in clinical scenarios where blood becomes exposed to anionic foreign surfaces like in extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) the intrinsic pathway of coagulation is initiated via activation of factor XII (FXII). Consequently, these patients require a robust anticoagulative therapy, which is, however, associated with an increased bleeding risk. Recent studies in rodents and primates have demonstrated that deficiency or inhibition of FXIIa provided a reliable antithrombotic effect in several thrombosis models. Most notably, physiological hemostasis was not affected in these animals. Therefore, the first aim of the present thesis was to evaluate the antithrombotic efficacy of two specific FXIIainhibitors, i.e. rHA-Infestin-4, a recombinant protein derived from the hematophagous insect Triatoma infestans, and a fully human monoclonal antibody directed against FXIIa (anti-FXIIa MAb 3F7). Both FXIIa-inhibitors were tested in different thrombosis models and revealed a profound antithrombotic efficacy (e. g. when thrombus formation was triggered by foreign surfaces in the arteriovenous shunt model in mice and rabbits). The second aim of this thesis was to investigate the neuroprotective effect of FXIIa-inhibition in a murine ischemic stroke model with reperfusion injury (R/I). Recent stroke studies showed an improved outcome in neurofunctional behavior and a reduced infarct volume in FXII-deficient mice, probably due to a reduced R/I. An additional study confirmed the neuroprotective efficacy of prophylactic FXIIa-inhibition by applying rHA-Infestin-4. Therefore, the efficacy of a prophylactic treatment with anti-FXIIa MAb 3F7 was studied in this model of murine ischemic stroke in the present thesis. Moreover, rHA-Infestin-4 was applied in a therapeutic approach. The best neuroprotection was observed in the prophylactic approach, since the therapeutic rHA-Infestin-4 application could not improve the disease outcome. In line with these results, the prophylactic FXIIa-inhibition ameliorated the R/I-associated inflammatory reactions, microthrombosis and dramatically reduced mortality at 24 hours after reperfusion. Notably, the risk for intracranial hemorrhage was not increased. Taken together, this thesis supports the assumption that targeting FXIIa may exert a potent antithrombotic approach in clinical scenarios involving contact activation at foreign surfaces like ECMO without interfering with physiological hemostasis. Additionally, inhibiting FXIIa prophylactically significantly improved the disease outcome after ischemic stroke in mice.
Fries, Marion
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description Unter physiologischen Bedingungen limitiert die Hämostase nach einer Gefäßverletzung den Blutverlust. Dagegen fördern eine Plättchen-Aktivierung und die Blutgerinnung unter pathologischen Bedingungen die Entstehung einer Thrombose. Hierbei bewirkt der Kontakt zwischen Blut und Fremdoberflächen die Einleitung des intrinsischen Gerinnungsweges über eine FXII-Aktivierung. Dies ist beispielsweise eine Komplikation bei der Anwendung einer extrakorporalen Membranoxygenierung (ECMO). Folglich benötigen Patienten eine stabile antikoagulative Medikation, die jedoch mit einem erhöhten Blutungsrisiko einhergeht. Aus aktuellen Studien in verschiedenen Thrombosemodellen in Nagern und Primaten ging hervor, dass eine Defizienz oder Hemmung von FXII(a) eine verlässliche antithrombotische Wirksamkeit bietet. Beachtenswert war dabei die uneingeschränkte hämostatische Kapazität in den behandelten Tieren. Daher war die erste Fragestellung der vorliegenden Arbeit die antithrombotische Wirksamkeit von zwei spezifischen FXIIa-Inhibitoren zu untersuchen. Diese waren ein voll humaner, gegen FXIIa gerichteter monoklonaler Antikörper (anti-FXIIa MAb 3F7) und das rekombinante Protein rHA-Infestin-4, welches aus einer Raubwanze stammt. Beide Substanzen zeigten in verschiedenen Thrombosemodellen einen stabilen antithrombotischen Effekt, z. B. bei dem Fremdoberflächen-induzierten Thrombosemodells des arteriovenösen Shunt-Modells in den Spezies Maus und Kaninchen. Der zweite Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit war zu untersuchen, inwiefern eine FXIIa-Hemmung im murinen Schlaganfallmodell zu einer Neuroprotektion beiträgt. Aus aktuellen Studien im Schlaganfallmodell ist bekannt, dass FXII-defiziente Mäuse und prophylaktisch mit rHA-Infestin-4 behandelte reduzierte klinische Defizite und ein reduzierte Infarktvolumen aufwiesen. Dies ist vermutlich auf verringerte Reperfusionsschäden zurück zu führen. Daher wurde für die vorliegende Arbeit die prophylaktische Applikation von anti-FXIIa MAb 3F7 im gleichen Modell untersucht. In einer zusätzlichen Studie wurde rHA-Infestin-4 therapeutisch verabreicht. Der beste neuroprotektive Effekt zeigte sich in der prophylaktischen Substanz-Applikation, denn hier wurde eine Reduzierung von Inflammation, Mikrothrombose und Mortalität beobachtet, ohne eine erhöhte Blutungsneigung hervorzurufen. Die Resultate dieser Arbeit deuten also darauf hin, dass eine FXIIa-Inhibition bei Thrombosen unterschiedlicher Entstehungsarten einen verlässlichen antithrombotischen Schutz bietet, ohne die physiologische Hämostase zu beeinträchtigen. Weiterhin konnte die prophylaktische Behandlung mit FXIIa- Inhibitoren die klinischen Defizite im murinen Schlaganfallmodell signifikant verbessern.
contents While hemostasis involving platelet activation and blood coagulation is crucial to limit posttraumatic blood loss, under pathological conditions it can also contribute to thrombosis. Furthermore, in clinical scenarios where blood becomes exposed to anionic foreign surfaces like in extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) the intrinsic pathway of coagulation is initiated via activation of factor XII (FXII). Consequently, these patients require a robust anticoagulative therapy, which is, however, associated with an increased bleeding risk. Recent studies in rodents and primates have demonstrated that deficiency or inhibition of FXIIa provided a reliable antithrombotic effect in several thrombosis models. Most notably, physiological hemostasis was not affected in these animals. Therefore, the first aim of the present thesis was to evaluate the antithrombotic efficacy of two specific FXIIainhibitors, i.e. rHA-Infestin-4, a recombinant protein derived from the hematophagous insect Triatoma infestans, and a fully human monoclonal antibody directed against FXIIa (anti-FXIIa MAb 3F7). Both FXIIa-inhibitors were tested in different thrombosis models and revealed a profound antithrombotic efficacy (e. g. when thrombus formation was triggered by foreign surfaces in the arteriovenous shunt model in mice and rabbits). The second aim of this thesis was to investigate the neuroprotective effect of FXIIa-inhibition in a murine ischemic stroke model with reperfusion injury (R/I). Recent stroke studies showed an improved outcome in neurofunctional behavior and a reduced infarct volume in FXII-deficient mice, probably due to a reduced R/I. An additional study confirmed the neuroprotective efficacy of prophylactic FXIIa-inhibition by applying rHA-Infestin-4. Therefore, the efficacy of a prophylactic treatment with anti-FXIIa MAb 3F7 was studied in this model of murine ischemic stroke in the present thesis. Moreover, rHA-Infestin-4 was applied in a therapeutic approach. The best neuroprotection was observed in the prophylactic approach, since the therapeutic rHA-Infestin-4 application could not improve the disease outcome. In line with these results, the prophylactic FXIIa-inhibition ameliorated the R/I-associated inflammatory reactions, microthrombosis and dramatically reduced mortality at 24 hours after reperfusion. Notably, the risk for intracranial hemorrhage was not increased. Taken together, this thesis supports the assumption that targeting FXIIa may exert a potent antithrombotic approach in clinical scenarios involving contact activation at foreign surfaces like ECMO without interfering with physiological hemostasis. Additionally, inhibiting FXIIa prophylactically significantly improved the disease outcome after ischemic stroke in mice.
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Beachtenswert war dabei die uneingeschränkte hämostatische Kapazität in den behandelten Tieren. Daher war die erste Fragestellung der vorliegenden Arbeit die antithrombotische Wirksamkeit von zwei spezifischen FXIIa-Inhibitoren zu untersuchen. Diese waren ein voll humaner, gegen FXIIa gerichteter monoklonaler Antikörper (anti-FXIIa MAb 3F7) und das rekombinante Protein rHA-Infestin-4, welches aus einer Raubwanze stammt. Beide Substanzen zeigten in verschiedenen Thrombosemodellen einen stabilen antithrombotischen Effekt, z. B. bei dem Fremdoberflächen-induzierten Thrombosemodells des arteriovenösen Shunt-Modells in den Spezies Maus und Kaninchen. Der zweite Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit war zu untersuchen, inwiefern eine FXIIa-Hemmung im murinen Schlaganfallmodell zu einer Neuroprotektion beiträgt. Aus aktuellen Studien im Schlaganfallmodell ist bekannt, dass FXII-defiziente Mäuse und prophylaktisch mit rHA-Infestin-4 behandelte reduzierte klinische Defizite und ein reduzierte Infarktvolumen aufwiesen. Dies ist vermutlich auf verringerte Reperfusionsschäden zurück zu führen. Daher wurde für die vorliegende Arbeit die prophylaktische Applikation von anti-FXIIa MAb 3F7 im gleichen Modell untersucht. In einer zusätzlichen Studie wurde rHA-Infestin-4 therapeutisch verabreicht. Der beste neuroprotektive Effekt zeigte sich in der prophylaktischen Substanz-Applikation, denn hier wurde eine Reduzierung von Inflammation, Mikrothrombose und Mortalität beobachtet, ohne eine erhöhte Blutungsneigung hervorzurufen. Die Resultate dieser Arbeit deuten also darauf hin, dass eine FXIIa-Inhibition bei Thrombosen unterschiedlicher Entstehungsarten einen verlässlichen antithrombotischen Schutz bietet, ohne die physiologische Hämostase zu beeinträchtigen. Weiterhin konnte die prophylaktische Behandlung mit FXIIa- Inhibitoren die klinischen Defizite im murinen Schlaganfallmodell signifikant verbessern. While hemostasis involving platelet activation and blood coagulation is crucial to limit posttraumatic blood loss, under pathological conditions it can also contribute to thrombosis. Furthermore, in clinical scenarios where blood becomes exposed to anionic foreign surfaces like in extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) the intrinsic pathway of coagulation is initiated via activation of factor XII (FXII). Consequently, these patients require a robust anticoagulative therapy, which is, however, associated with an increased bleeding risk. Recent studies in rodents and primates have demonstrated that deficiency or inhibition of FXIIa provided a reliable antithrombotic effect in several thrombosis models. Most notably, physiological hemostasis was not affected in these animals. Therefore, the first aim of the present thesis was to evaluate the antithrombotic efficacy of two specific FXIIainhibitors, i.e. rHA-Infestin-4, a recombinant protein derived from the hematophagous insect Triatoma infestans, and a fully human monoclonal antibody directed against FXIIa (anti-FXIIa MAb 3F7). Both FXIIa-inhibitors were tested in different thrombosis models and revealed a profound antithrombotic efficacy (e. g. when thrombus formation was triggered by foreign surfaces in the arteriovenous shunt model in mice and rabbits). The second aim of this thesis was to investigate the neuroprotective effect of FXIIa-inhibition in a murine ischemic stroke model with reperfusion injury (R/I). Recent stroke studies showed an improved outcome in neurofunctional behavior and a reduced infarct volume in FXII-deficient mice, probably due to a reduced R/I. An additional study confirmed the neuroprotective efficacy of prophylactic FXIIa-inhibition by applying rHA-Infestin-4. Therefore, the efficacy of a prophylactic treatment with anti-FXIIa MAb 3F7 was studied in this model of murine ischemic stroke in the present thesis. Moreover, rHA-Infestin-4 was applied in a therapeutic approach. The best neuroprotection was observed in the prophylactic approach, since the therapeutic rHA-Infestin-4 application could not improve the disease outcome. In line with these results, the prophylactic FXIIa-inhibition ameliorated the R/I-associated inflammatory reactions, microthrombosis and dramatically reduced mortality at 24 hours after reperfusion. Notably, the risk for intracranial hemorrhage was not increased. Taken together, this thesis supports the assumption that targeting FXIIa may exert a potent antithrombotic approach in clinical scenarios involving contact activation at foreign surfaces like ECMO without interfering with physiological hemostasis. Additionally, inhibiting FXIIa prophylactically significantly improved the disease outcome after ischemic stroke in mice. 2015-04-10 2016-01-26 Pharmacological characterization of coagulation factor XIIa inhibitors opus:6207 Philipps-Universität Marburg ths Prof. Dr. Dickneite G. Dickneite, G. (Prof. Dr.) Fries, Marion Fries Marion
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