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Die Aktivierung von SK-Kanälen in einem Parkinson-Zellmodell
Die Aktivierung der kalziumabhängigen Kaliumkanäle mit kleiner Leitfähigkeit (KCNN/SK/KCa2) ist ein vielversprechender therapeutischer Ansatz für die Behandlung von neurologischen Erkrankungen wie Schlaganfall, amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Ataxie und Schizophrenie. In dieser Studie wurde das th...
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| 格式: | Dissertation |
| 語言: | German |
| 出版: |
Philipps-Universität Marburg
2014
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| 在線閱讀: | PDF-Volltext |
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| 總結: | Die Aktivierung der kalziumabhängigen Kaliumkanäle mit kleiner Leitfähigkeit (KCNN/SK/KCa2) ist ein vielversprechender therapeutischer Ansatz für die Behandlung von neurologischen Erkrankungen wie Schlaganfall, amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Ataxie und Schizophrenie. In dieser Studie wurde das therapeutische Potential der SK-Kanalaktivierung in einem Rotenon-basierten Parkinson-in-vitro-Modell untersucht. Als Zellmodell wurden über 6 Tage differenzierte dopaminerge Neuronen aus einer immortalisierten humanen Zelllinie (LUHMES-Zellen) verwendet. Die konzentrationsabhängige Behandlung mit dem Komplex I-Inhibitor Rotenon (0,1-2,0 μM) zerstörte das dendritische Netzwerk der differenzierten dopaminergen Neuronen und führte zum Zelltod. Quantitative RT-PCR und Western Blot Analyse zeigen, dass die differenzierten dopaminergen Neurone wenig SK2-Kanäle und in hohem Maß SK1 und SK3 Kanäle exprimieren. Proteinuntersuchungen subzellulärer Fraktionen wiesen die Lokalisierung des SK2-Kanal-Subtyps in den Mitochondrien nach. Der positive SK-Kanalmodulator NS309 reduzierte das mitochondriale Membranpotential, während gleichzeitig das dendritische Netzwerk, die Lebensfähigkeit und die ATP-Spiegel der Zellen nach der Gabe von Rotenon erhalten blieben. Insgesamt zeigen die dargestellten Ergebnisse, dass die Aktivierung von SK-Kanälen protektive Effekte in menschlichen dopaminergen Neuronen bewirken, wahrscheinlich über die Aktivierung des mitochondrialen Membranpotentials durch SK-Kanäle. Somit kann die Aktivierung der SK-Kanäle ein vielversprechender therapeutischer Ansatz zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen wie der Parkinsonschen Krankheit sein, bei der dopaminerger Zellverlust mit dem Fortschreiten der Krankheit assoziiert wird. |
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| DOI: | 10.17192/z2014.0738 |