Knochendichte von Kindern mit antenatalem Bartter-Syndrom (Hyperprostaglandin-E-Syndrom) - Vergleich mit ehemaligen Frühgeborenen

Das antenatale Bartter-Syndrom oder auch Hyperprostaglandin-E-Syndrom (HPS-Gruppe) gehört zu den angeborenen hypokaliämischen Salzverlusttubulopathien. Eine Störung im aufsteigenden Teil der Henleschen Schleife führt zu einer Hypokaliämie, Hyperkalziurie, metabolischen Alkalose und zu einer exzes...

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Main Author: Wasen, Felix van
Contributors: Klaus, Günter (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2014
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Das antenatale Bartter-Syndrom oder auch Hyperprostaglandin-E-Syndrom (HPS-Gruppe) gehört zu den angeborenen hypokaliämischen Salzverlusttubulopathien. Eine Störung im aufsteigenden Teil der Henleschen Schleife führt zu einer Hypokaliämie, Hyperkalziurie, metabolischen Alkalose und zu einer exzessiven renalen und systemischen Prostaglandin-E2-Synthese (Seyberth et al. 1985; Seyberth et al. 1987). Neben einer Polyhydramniose, einem stark erhöhten Risiko einer Frühgeburt, treten Wachstumsretardierung und Osteopenie auf (Seidel et al. 1995; Shoemaker et al. 1993; Proesmans 1997). Der Knochenstoffwechsel beim antenatalen Bartter-Syndrom wird durch verschiedene Faktoren beeinflusst, die zur verminderten Knochendichte führen können. Hierzu gehören eine Hyperkalziurie, eine erhöhte Prostaglandin-E-Synthese, das ebenfalls erhöhte Parathormon als ein Induktor der Osteolyse und das Auftreten eines spezifischen, die Knochenresorbtion fördernder Komplex aus dem „basic fibroblast growth factor” (b-FGF). Die Folgen der Frühgeburtlichkeit führen ebenfalls zur Verstärkung der Osteopenie. Ziel der Studie war die nähere Untersuchung der Wachstumsretardierung und der Osteopenie anhand der Knochendichte und Knochengeometrie der Patienten mit antenatalem Bartter-Syndrom im Vorschulalter. Die etablierten Verfahren zur Knochendichtemessung im Erwachsenenalter (DXA, QCT) nutzen die dichteabhängige Schwächung von Röntgenstrahlen. Im Kindesalter bestehen jedoch besondere Ansprüche und Merkmale, die bei der Wahl des Osteodensitometrieverfahrens berücksichtigt werden mussten. Die gewählte Methode der digitalen Radiogrammetrie (DXR) vereint viele Vorteile (keine erneute Strahlenexposition, kein Einfluss des variablen Weichteilmantels) in der Osteodensitometrie im Kindesalter (Kotzki et al. 1994; Genant et al. 1996; Bottcher et al. 2005). Die Interpretation von Knochendichtemessungen und Bestimmungen der Knochengeometrie bei Kindern ist komplex. Veränderungen durch die kindliche Entwicklung und das Wachstum müssen bedacht und die Ergebnisse dementsprechend korrigiert werden. Demzufolge wurden in dieser Studie die zu vergleichenden Paare vorrangig nach dem Knochenalter gebildet, um Fehlern durch anthropometrische Einwirkungen entgegenzuwirken. Als Kontrollgruppen dienten zum einen ehemalige Frühgeborene (FG-Gruppe), zum anderen eine Gruppe aus gepaarten gesunden Kindern (Norm-Gruppe). Im Vergleich der anthropometrischen Daten zeigte sich sowohl bei der HPS-, als auch bei der FGGruppe eine Wachstumsretardierung gegenüber dem Normkollektiv. Die Patienten mit antenatalem Bartter-Syndrom und die ehemaligen Frühgeborenen waren signifikant kleiner und leichter als das Normkollektiv. So zeigte sich in der HPS-Gruppe im Mittel eine Körperlänge von 113,91 cm, in der FG-Gruppe von 114,22 cm gegenüber 127,86 cm in der Normgruppe (p<0,001). Im Vergleich des Körpergewichts zeigte die HPS-Gruppe mit 20,29 kg und die FG-Gruppe mit 19,22 kg gegenüber dem Normkollektiv mit 30,14 kg einen signifikanten Unterschied (p<0,001). Die Wachstumsretardierung konnte ebenfalls durch signifikante Unterschiede beim Vergleich des Knochenalters zwischen Gleichaltrigen dargestellt werden. Um die Osteopenie im Patientenkollektiv zu untersuchen, wurde die Knochendichte bestimmt und mit statistischen Zwillingen aus der Frühgeborenen-Gruppe verglichen. Patienten mit antenatalem Bartter- Syndrom zeigten mit 0,361 g/cm2 eine signifikant geringe Knochendichte gegenüber der FG-Gruppe mit 0,405 g/cm2 (p=0,003). Signifikante Veränderungen im Knochenaufbau zeigten sich auch in der Untersuchung der Knochengeometrie. Die Metakarpalia der HPS-Gruppe waren signifikant dünner und hatten ebenso eine dünnere Kortikalis gegenüber der FG-Gruppe (p<0,05). Im Vergleich der ehemaligen Frühgeborenen mit dem Normkollektiv konnte kein signifikanter Unterschied in der Knochendichte und Knochengeometrie festgestellt werden. Neben der Knochendichte und der Knochengeometrie, werden durch die DXR innovative Parameter, wie die Porosität (kortikale Mikroarchitektur) bestimmt. Hier zeigten die ehemaligen Frühgeborenen eine höchst signifikante höhere Porosität gegenüber der Norm (p=0,001). Auch beim Vergleich der HPS-Gruppe mit der FGGruppe konnte bei Kindern mit antenatalem Bartter-Syndrom eine erhöhte Porosität festgestellt werden, jedoch ohne eine Signifikanzniveau zu erreichen. Gegenüber dem Normkollektiv konnte wiederum eine signifikante Erhöhung (p=0,01) festgestellt werden. Die genaue Pathogenese der Osteopenie ist unklar. Beim antenatalem Bartter-Syndrom zeigt sich, wie auch in diesem Patientenkollektiv, eine vermehrte Kalziumausscheidung (Shoemaker et al. 1993; Proesmans 1997). Neben metabolischen Faktoren, wie die erhöhte Produktion von Zytokinen als lokale Mediatoren der Knochenresorbtion (Pacifici et al. 1990; Manolagas 2000), sowie diätetischen Faktoren wie z.B. eine erhöhte Proteinaufnahme (Pietschmann et al. 1992) konnten auch genetische Faktoren (Prié et al.2002) als Teil der Pathogenese der Osteopenie bei Hyperkalziurie nachgewiesen werden. Eine zentrale Rolle im Knochenstoffwechsel beim antenatalem Bartter-Syndrom könnte ein nachgewiesener „basic fibroblast growth factor”-Komplex spielen. Dieser Komplex führt zu einer erhöhten Knochenresorption (Shoemaker et al. 1998; Williams et al. 1999). Seyberth et al. (Seyberth et al. 1985; Leonhardt et al. 1992) haben vermutet, dass die erhöhte Knochenresorption durch die PGE2-Erhöhung vermittelt wird. Prostaglandine stimulieren allerdings über verschiedene Rezeptoren sowohl die Knochenresorbtion, als auch den Knochenaufbau (Li et al. 2007; Hartke, Lundy 2001). Beim antenatalem Bartter-Syndrom spielt der Rezeptor EP4 eine dominante Rolle (Nüsing et al. 2005). Studien, in denen der Rezeptor EP4 näher untersucht wurde, zeigten einen katabolen Effekt (Li et al. 2005; Suzawa et al. 2000). Falls die anabole Wirkung des Prostaglandin-E2 dennoch überwiegt, könnte die Therapie mit Indomethacin als Prostglandinsynthesehemmer einen negativen Effekt auf die Knochendichte haben. Das Parathormon, als Induktor der Osteolyse, könnte einen weiteren Grund der Demineralisation darstellen. Hyperparathyreodismus führt zu einer endostealen Resorption der Kortikalis und einer erhöhten Porosität (Richardson et al. 1986; Parfitt 2003). Zur Einschätzung des Frakturrisikos spielen neben der verminderten Knochendichte weitere Parameter, wie die Kortikalisdicke und die Porosität eine zentrale Rolle (Bouxsein et al. 2004; Wenzler 2003; Skaggs et al. 2001; Rauch et al. 2001). Dass die Messung der Kortikalisdicke, der Messung der Knochendichte in der Einschätzung des Frakturrisikos sogar überlegen sein könnte, zeigen Studien über die Therapie mit Bisphosphonaten (Hyldstrup et al. 2001). In dieser Arbeit konnte somit festgestellt werden, dass beim antenatalem Bartter-Syndrom durch die verminderte Knochendichte, der erhöhten Porosität und der verminderten Kortikalisdicke ein erhöhtes Frakturrisiko bestehen könnte. Im Vergleich der ehemaligen Frühgeborenen mit dem Normkollektiv konnte, mit der erhöhten Porosität, ebenfalls signifikante Veränderungen des Knochens dargestellt werden.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2014.0737