Einfluss der immunsuppressiven Therapie auf Reifungsstadien und TCR-Vβ-Gebrauch bei der autoimmunen Frühmyasthenie

Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Untersuchung von TCR-Vβ-Gebrauch und Thymozyten-Reifungsstadien bei Patienten mit autoimmuner Frühmyasthenie. Auf diese Weise soll nach Hinweisen dafür gesucht werden, ob bei der autoimmunen Frühmyasthenie Mechanismen der zentralen oder der peripheren Toleranz ge...

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Main Author: Eienbröker, Christian
Contributors: Tackenberg, Björn (PD Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2014
Nervenheilkunde
Subjects:
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Description
Summary:Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Untersuchung von TCR-Vβ-Gebrauch und Thymozyten-Reifungsstadien bei Patienten mit autoimmuner Frühmyasthenie. Auf diese Weise soll nach Hinweisen dafür gesucht werden, ob bei der autoimmunen Frühmyasthenie Mechanismen der zentralen oder der peripheren Toleranz gestört sind. In der Literatur finden sich sowohl Hinweise für intrathymische Veränderungen als auch Belege für peripher-regulatorische Störungen, die an der Pathogenese der Frühmyasthenie beteiligt sind. Damit die für die MG pathognomonischen nAChR-Autoantikörper von Plasmazellen gebildet werden können, müssen zuvor B-Zellen (die sich dann zu Plasmazellen differenzieren) durch aktivierte und klonal expandierte T-Zellen stimuliert werden. Dabei ist bislang nicht geklärt, in welchem Kompartiment die Expansion dieser T-Zellen stattfindet. Thymus- und Blutproben von 40 Patienten mit nAChR-Ak-positiver, generalisierter oder okulärer „early-onset“ Myasthenia gravis und von 22 immunologisch gesunden Kontrollpersonen, bei denen ein kardiochirurgischer Eingriff durchgeführt werden musste, wurden durchflusszytometrisch untersucht. Dabei wurden Vβ-Expansionen im Thymus und im Blut sowie T-Zell-Reifungsstadien im Thymus bestimmt. Damit der pathophysiologische Einfluss einer immunsuppressiven Medikation untersucht werden konnte, wurde die Gruppe der Myasthenie-Patienten unterteilt in eine Untergruppe derjenigen, welche zum Zeitpunkt der Thymektomie noch nicht immunsuppressiv behandelt worden waren, und diejenigen, die zu diesem Zeitpunkt bereits mit Cortikosteroiden oder Azathioprin behandelt worden waren. Bei der Vβ-Ketten-Analyse zeigten sich im Thymus keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Anzahl von Vβ-Ketten-Expansionen zwischen den drei verschiedenen Studiengruppen. Im Blut fanden sich signifikant mehr Expansionen auf CD4+-einfachpositiven Lymphozyten in beiden Myasthenie-Gruppen gegenüber den Normalkontrollen. Beim Vergleich der beiden Myasthenie-Gruppen untereinander zeigten sich keine signifikanten Unterschiede bezüglich der Anzahl der Vβ-Expansionen auf CD4+-einfachpositiven Lymphozyten. Bei den CD8+-einfachpositiven Lymphozyten konnten keine signifikanten Unterschiede bezüglich der Anzahl der Vβ-Expansionen zwischen den drei Studiengruppen nachgewiesen werden. Die Tatsache, dass im Blut von Patienten mit autoimmuner Frühmyasthenie eine signifikant höhere Anzahl von Vβ-Expansionen auf CD4+-einfachpositiven Lymphozyten im Vergleich zu Normalkontrollen nachgewiesen werden kann und im Thymus dahingegen keine signifikanten entsprechenden Unterschiede nachweisbar sind, spricht für eine Störung der peripheren Toleranz. Da sich die Anzahl der Vβ-Expansionen auf CD4+-einfachpositiven Lymphozyten im Blut von immunsuppressiv behandelten Patienten nicht signifikant von derjenigen bei immunsuppressiv-naiven Patienten unterscheidet, scheint die immunsuppressive Medikation keinen Einfluss auf diese Störung der peripheren Selbsttoleranz zu haben. Die Analyse der Thymozyten-Reifungsstadien zeigt ein häufigeres Vorkommen der spät-doppeltpositiven Reifungsstadien bei unbehandelten Myasthenikern im Vergleich zu Normalkontrollen (1,38±0,71% vs. 1,06±1,24%, p<0,0447). Die früh-CD4+-einfachpositiven Reifungsstadien kommen bei unbehandelten Myasthenikern ebenso signifikant häufiger vor als bei den Normalkontrollen (3,49±1,49% vs. 2,21±2,08%, p<0,0413). Beim Vergleich der beiden Myasthenie-Untergruppen untereinander zeigte sich ein selteneres Vorkommen der genannten Reifungsstadien bei den immunsuppressiv behandelten Myasthenie-Patienten im Vergleich zu den immunsuppressiv-naiven (spät-doppeltpositive: 0,74±0,64% vs. 1,38±0,71%, p<0,0024; früh-CD4+-einfachpositive: 2,51±2,24% vs. 3,49±1,49%, p<0,0313). Da in genau jenen Reifungsstadien die negative Selektion autoreaktiver Thymozyten stattfindet, spricht dieser Befund für eine Störung der zentralen Toleranz bei autoimmuner Frühmyasthenie und einen die negative Selektion begünstigenden Effekt der immunsuppressiven Therapie. Die vorliegende Arbeit spricht also für eine Störung der zentralen Selbsttoleranz bei der autoimmunen Frühmyasthenie mit nachfolgender Expansion von CD4+-einfachpositiven T-Zellen. Diese Expansionen scheinen sich erst nach der Emigration aus dem Thymus in die Peripherie zu ereignen (Störung der peripheren Toleranz). Somit kommen sowohl Therapieversuche zur Stärkung der peripheren Toleranz, also zur Förderung eines peripher-regulatorischen Milieus, als auch zur Stärkung der zentralen Toleranz (z. B. Wirkstoffe, die mit intrazellulären Signalwegen von Thymozyten oder Mechanismen der Antigenpräsentation interferieren) bei der autoimmunen Frühmyasthenie in Betracht.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2014.0332