Funktionelle Charakterisierung der Kinasen IRAK1, TTK, SGK1, TBK1 und PRKDC im Pankreaskarzinom

Zusammenfassung Die Diagnose eines Pankreaskarzinoms ist auch heute noch aufgrund von seiner frühen Metastasierung, der späten Diagnosestellung und insuffizienter Therapieoptionen mit einer infausten Prognose vergesellschaftet. Daher ist es wichtig an neuen Therapieansätzen zu forschen. In dieser...

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Main Author: Bielak-Würzer, Sabrina
Contributors: Buchholz, M. (PD Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2014
Innere Medizin
Subjects:
TTK
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Zusammenfassung Die Diagnose eines Pankreaskarzinoms ist auch heute noch aufgrund von seiner frühen Metastasierung, der späten Diagnosestellung und insuffizienter Therapieoptionen mit einer infausten Prognose vergesellschaftet. Daher ist es wichtig an neuen Therapieansätzen zu forschen. In dieser Arbeit wurden fünf verschiedene humane Kinasen, IRAK1, TTK, SGK1, TBK1 und PRKDC auf ihre Funktion und ihren Einfluss in Zellen des duktalen Adenokarzinom des Pankreas hin untersucht. Dabei wurde ein besonderer Wert auf karzinomspezifischen Eigenschaften wie verstärkte Proliferation, die Fähigkeit zu migrieren und Metastasen zu bilden, sowie die Hemmung der Apoptose gelegt. Ziel war es, eine Kinase zu finden, dessen Hemmung in der „targeted-therapy“ genutzt werden konnte. Während die Kinasen TBK1 und PRKDC keinen wünschenswerten Einfluss auf die Proliferation zeigten und somit verworfen wurden, führte eine Herunterregulation von SGK1 zu einem negativen Effekt auf sowohl maligne wie auch auf benigne Zelllinien. Da dies auch nicht das Ziel einer „targeted-therapy“ ist, wurde auch diese Kinase als Kandidat verworfen. Übrig blieben die Kinasen IRAK1 und TTK. Beide zeigten jeweils nach Herunterregulation eine Hemmung der Zellvitalität, wobei diese Hemmung nach Herunterregulation von TTK signifikant stärker ausfiel als unter Herunterregulation von IRAK1. Dass beide Kinasen für das Zellüberleben nötig zu sein scheinen, zeigte auch das Ergebnis des Apoptoseassays. Festzustellen ist jedoch, dass TTK in allen Versuchen, außer dem Migrationsassay, den größten Effekt aufwies. Folglich scheint die Kinase TTK sowohl in der Proliferation und der Hemmung der Apoptose, als auch in der Fähigkeit Metastasen zu bilden eine wichtige Rolle zu spielen. Dies macht TTK als Ziel einer „targeted-therapy“ gegen das duktale Adenokarzinom des Pankreas interessant und sollte daher weiter verfolgt werden.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2014.0331