Entwicklung neuer selektiver inverser Agonisten für PPARβ/δ

Ausgehend von einem Screening mit zehn Hits wurde eine neue Grundstruktur für inverse PPARβ/δ-Agonisten identifiziert. Anhand einer auf diesem Grundgerüst basierenden systematischen Struktur-Aktivitäts-Studie mit über 80 synthetisierten Verbindungen wurden mehrere funktionelle Merkmale identifizi...

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Main Author: Scheer, Frithjof
Contributors: Diederich, Wiebke (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2013
Pharmazeutische Chemie
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Ausgehend von einem Screening mit zehn Hits wurde eine neue Grundstruktur für inverse PPARβ/δ-Agonisten identifiziert. Anhand einer auf diesem Grundgerüst basierenden systematischen Struktur-Aktivitäts-Studie mit über 80 synthetisierten Verbindungen wurden mehrere funktionelle Merkmale identifiziert, die entscheidend für die PPARβ/δ-Affinität sind. Durch Kombination dieser Merkmale wurde ein neuer, selektiver und mit einem IC50 von 9.5 nM hochaktiver, inverser Agonist für PPARβ/δ entwickelt (46). Dieser Ligand stellt zudem mit seiner oralen Bioverfügbarkeit in der Maus von 72 % und einer Halbwertszeit von 10 h den ersten literaturbekannten inversen Agonisten für PPARβ/δ dar, der für eine Anwendung im Tiermodell geeignet ist. Darüber hinaus wurden zwei verschiedene Strategien verfolgt, um Informationen über den Bindungsmodus dieses Liganden zu erhalten, die Proteinkristallisation und die Photoaffinitätsmarkierung. Zu diesem Zweck wurden ausreichende Mengen an Protein exprimiert und aufgereinigt, so dass mehrere Kristallisationsscreens durchgeführt werden konnten. Zeitgleich wurde ein Photoaffinitätsligand entwickelt und synthetisiert, um mithilfe der Photoaffinitätsmarkierung die ungefähre Bindungsposition des Liganden zu identifizieren. Da das verwendete Protein jedoch sehr schnell aggregierte, konnte mit keinem dieser Ansätze eine Information über den Bindungsmodus erhalten werden.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2014.0249