Metallkomplexe mit dualer Funktionalität : Eine Studie über die zelluläre Wirkungsweise photozytotoxischer Kinaseinhibitoren

Bereits im alten Ägypten wurde Licht als therapeutisches Instrument eingesetzt und es ist heute erneut ein Bestandteil der Medizin, um eine selektive Aktivierung von Chemotherapeutika in der Krebstherapie zu ermöglichen. Speziell die Photodynamische Therapie (PDT), welche auf dem zytotoxischen Effek...

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Main Author: Ludewig, Anja
Contributors: Meggers, Eric (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2014
Chemie
Subjects:
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Description
Summary:Bereits im alten Ägypten wurde Licht als therapeutisches Instrument eingesetzt und es ist heute erneut ein Bestandteil der Medizin, um eine selektive Aktivierung von Chemotherapeutika in der Krebstherapie zu ermöglichen. Speziell die Photodynamische Therapie (PDT), welche auf dem zytotoxischen Effekt eines lichtaktivierten Singulett-Sauerstoff-Produzenten beruht, ist zu einer vielversprechenden Alternative bei der selektiven Behandlung von Krebserkrankungen geworden. Diese Arbeit untersucht die photozytotoxischen Eigenschaften organometallischer Iridium- und Rhenium-Komplexe, mit dem Ziel ihre potentielle Eignung für die PDT festzustellen. Als grundlegende Voraussetzung hierfür zeigen beide Arten von Metallkomplexen einen starken antiproliferativen Effekt in verschiedenen Krebszelllinien nach der Belichtung mit sichtbarem Licht. Dies ist das Resultat zahlreicher Zellviabilitätsstudien mit Komplexkonzentrationen im nanomolaren Bereich. In Gegensatz dazu konnte kein toxischer Effekt im Dunkeln unter ansonsten gleichen Bedingungen festgestellt werden. Ähnlich, wie bereits klinisch zugelassene Photosensibilisatoren, zeigen die hier vorgestellten Komplexe bereits innerhalb weniger Minuten nach der Belichtung eine zelluläre Reaktion, die mit verschiedenen Apoptose-typischen Phänomenen, wie dem Schrumpfen der Zellen, einer Blasenbildung in der Membran, dem Verlust der Zelladhäsion sowie einer Aktivierung der Caspasen, einhergeht. 24 h nach der Belichtung konnte zusätzlich eine Fragmentierung der DNA beobachtet werden. Speziell die detaillierten Analysen der Caspaseaktivität führten schließlich zu der Schlussfolgerung, dass die Belichtung der Komplexe zu einer Einleitung des intrinsischen Apoptosesignalwegs führt. Auslöser dieses photozytotoxischen Effekts ist die Generierung von Singulett Sauerstoff durch die Komplexe, wie mit Hilfe eines Zell-freien Nachweissystems festgestellt werden konnte. Das damit verbundene Auftreten reaktiver Spezies ist eine weitere elementare Eigenschaft, die die Komplexe mit gängigen Photosensibilisatoren teilen. Ein Detail, das sie jedoch deutlich von anderen photoaktiven Verbindungen unterscheidet, ist ihre zusätzliche Funktion als Kinaseinhibitor. Diese Eigenschaft basiert auf dem speziellen Design des in allen Komplexen enthaltenen Pyridocarbazol-Liganden. Diese Struktur leitet sich von dem natürlichen Kinaseinhibitor Staurosporin ab und ermöglicht es den Komplexen im aktiven Zentrum dieser Enzymklasse zu binden. Der in dieser Arbeit gezeigte Komplex AW0234 ist ein selektiver Inhibitor der Rezeptor-Tyrosinkinase VEGFR und zeigt einen signifikanten antiangiogenen Effekt in dreidimensionalen endothelialen Sphäroiden. Für den Rhenium-Komplex war es möglich eine nanomolare Inhibition der zytosolischen Proteinkinase Pim1 nachzuweisen, welche ebenfalls bekannt für ihre Beteiligung an der Entstehung von Krebserkrankungen ist. Letztendlich stellen die in dieser Arbeit gezeigten Metallkomplexe somit eine neue Art potentieller Wirkstoffe für die Krebstherapie dar, die die Vorteile der Photodynamischen Therapie mit denen der Kinaseinhibition vereinen.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2014.0107