Der Einfluss von Vitamin D auf das angeborene Immunsystem

Das angeborene Immunsystem dient der schnellen und wirksamen Abwehr von Pathogenen. Eine fein abgestimmte Regulation seiner Funktion ist entscheidend für die Integrität des Organismus. Verschiedene endogene Faktoren (z. B. Hormone oder Zytokine) sowie exogene Faktoren (z. B. Zigarettenrauch oder Umw...

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1. Verfasser: Branscheidt, Meret
Beteiligte: Bals, Robert (Dr. med., Dr.rer nat.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2013
Medizin
Ausgabe:http://dx.doi.org/10.17192/z2013.0507
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The innate immune system plays a crucial role in defending the organism from invading pathogens in a non-specific manner. The well-orchestrated regulation of its function is vital for the integrity of the organism. Different endogenous factors (e.g. hormones or cytokines) as well as exogenous factors (e.g. cigarette smoke or environmental toxins) can influence this complex equilibrium. The regulation of calcium and phosphate metabolism has been considered as one of the classical functions of vitamin D. It is only in recent years that its meaning for the physiology of the innate and adaptive immune system was recognized. The exact molecular mechanisms, how vitamin D exerts its effect as an immune modulator, are only partly understood. The aim of this work was to characterize the influence of vitamin D on human macrophages and neutrophil granulocytes after contact with bacterial pathogens. Possible interactions between the observed vitamin-D-effect and cigarette smoke were analyzed. Human macrophages and neutrophil granulocytes were incubated with different concentrations vitamin D and TLR ligands. The bacterial elimination rate, the production of the only known human antimicrobial peptide hCAP-18/LL-37 (LL-37) and the changes in cytokine response were examined using a bacterial killing assay, ELISA qRT-PCR and western blot. The cell lines U937 as well as MonoMac6 and murine peritoneal macrophages were stimulated under the same conditions used for primary human cells and the obtained results were compared. In order to examine the interaction between cigarette smoke and vitamin D, primary human macrophages were incubated with both substances and the effects on the synthesis of LL-37 as well as the expression of proinflammatory cytokines were determined. It could be shown that vitamin D has an antimicrobial and antiinflammatory impact on the innate immune functions. In macrophages and neutrophil granulocytes the induction of LL-37 is increased while the release of proinflammatory cytokines is decreased. This is accompanied with an enhancement of the bacterial elimination rate. Significant effects are detected for concentrations above the current recommendations for sufficient vitamin-D-levels from the Institutes of Medicine. Summary IV The comparison between different model systems showed that vitamin D does not increase the synthesis of the murine LL-37-homolog mCRAMP. In human cell lines the expression of LL-37 is increased but there is no influence on the cytokine response. Cigarette smoke interferes with the efficacy of vitamin D as an immune modulator. It inhibits the vitamin-D-mediated antimicrobial effect without any influence on the antiinflammatory cytokine depression. The results of this work underline the importance of vitamin D for the physiology of the immune system. Its impact on the synthesis of endogenous antibiotics and the inflammation reaction offers an interesting starting point for the development of new therapy strategies. The analysis of dose-effect relationship in synopsis with current epidemiological data as well as the shown interaction between cigarette smoke and vitamin D could play a crucial role for primary preventive health care.
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description Das angeborene Immunsystem dient der schnellen und wirksamen Abwehr von Pathogenen. Eine fein abgestimmte Regulation seiner Funktion ist entscheidend für die Integrität des Organismus. Verschiedene endogene Faktoren (z. B. Hormone oder Zytokine) sowie exogene Faktoren (z. B. Zigarettenrauch oder Umweltpathogene) können das komplexe Gleichgewicht beeinflussen. Zu den klassischen Funktionen von Vitamin D gehört die Regulierung des Kalzium- und Phosphatmetabolismus. Erst in den letzten Jahren wurde die Bedeutung von Vitamin D für die Physiologie des angeborenen und adaptiven Immunsystems erkannt. Die genauen molekularen Abläufe, über die Vitamin D seine Wirkung als Immunmodulator entfaltet, sind bisher nur teilweise verstanden. Ziel dieser Arbeit war die Charakterisierung des Einflusses von Vitamin D auf verschiedene Funktionen des angeborenen Immunsystems nach Kontakt mit bakteriellen Pathogenen. In einem weiteren Schritt sollten die Auswirkungen von Zigarettenrauch auf die beobachteten Vitamin-D-Effekte analysiert werden. Humane Makrophagen und neutrophile Granulozyten wurden mit Vitamin D in verschiedenen Konzentrationen sowie mit unterschiedlichen Toll-like-Rezeptor-Liganden inkubiert. Untersucht wurde die Expression des einzigen bisher bekannten humanen Cathelizidins hCAP-18/LL-37, die Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine und die bakterielle Eliminationsrate unter Verwendung von quantitativer real time-PCR (qRT-PCR), Western-Blot, ELISA und eines bakteriellen Eliminationsassays. Weiter wurden häufig verwendete Modellsysteme, wie die Zelllinien MonoMac 6 und U937 sowie murine Makrophagen, unter den für primäre humane Zellen verwendeten Konditionen stimuliert und die erhobenen Befunde verglichen. Um eine mögliche Interaktion zwischen Zigarettenrauch und Vitamin D zu untersuchen, wurden primäre humane Makrophagen mit beiden Substanzen inkubiert und die Expression von hCAP-18/LL-37 Zytokinen analysiert . Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit belegen eine antimikrobielle und antiinflammatorische Wirkung von Vitamin D auf humane Makrophagen und neutrophile Granulozyten. In humanen Makrophagen und neutrophilen Granulozyten kommt es zu einer gesteigerten Synthese von LL-37, während die Ausschüttung der proinflammatorischen Zytokine TNF- und IL-1 vermindert ist. Diese Effekte gehen Zusammenfassung II mit einer Verbesserung der Eliminationsrate von lebenden Bakterien einher. Signifikante Effekte lassen sich dabei für Konzentrationen detektieren, die über den aktuellen Empfehlungen des Institute of Medicine für eine ausreichende Vitamin-D-Versorgung liegen. Bei der Analyse der Modellsysteme zeigte sich, dass Vitamin D die Synthese des murinen LL-37-Homologs mouse cathelicidin related antimicrobial peptide (mCRAMP) nicht verändert. In den untersuchten humanen Zelllinien kam es nach Vitamin D Gabe zu einer gesteigerten LL-37-Expression, jedoch blieb die Zytokinantwort unbeeinflusst. Zigarettenrauch interferierte mit der Funktion von Vitamin D als Immunmodulator, indem er die Vitamin-D-vermittelte antimikrobielle Wirkung hemmte. Ein Einfluss auf die antiinflammatorischen Effekte ließ sich nicht nachweisen. Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstreichen die Bedeutung von Vitamin D für die Physiologie des Immunsystems. Seine Wirkung auf die Synthese endogener Antibiotika und die Entzündungsreaktion bieten interessante Ansatzpunkte für die Entwicklung neuer Therapiestrategien. Die Erhebungen der Dosis-Wirkungs-Beziehung in Zusammenschau mit aktuellen epidemiologischen Daten sowie die Interaktion zwischen Zigarettenrauch und Vitamin D könnten eine wichtige Rolle für die präventive Gesundheitsmassnahmen spielen.
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Possible interactions between the observed vitamin-D-effect and cigarette smoke were analyzed. Human macrophages and neutrophil granulocytes were incubated with different concentrations vitamin D and TLR ligands. The bacterial elimination rate, the production of the only known human antimicrobial peptide hCAP-18/LL-37 (LL-37) and the changes in cytokine response were examined using a bacterial killing assay, ELISA qRT-PCR and western blot. The cell lines U937 as well as MonoMac6 and murine peritoneal macrophages were stimulated under the same conditions used for primary human cells and the obtained results were compared. In order to examine the interaction between cigarette smoke and vitamin D, primary human macrophages were incubated with both substances and the effects on the synthesis of LL-37 as well as the expression of proinflammatory cytokines were determined. It could be shown that vitamin D has an antimicrobial and antiinflammatory impact on the innate immune functions. In macrophages and neutrophil granulocytes the induction of LL-37 is increased while the release of proinflammatory cytokines is decreased. This is accompanied with an enhancement of the bacterial elimination rate. Significant effects are detected for concentrations above the current recommendations for sufficient vitamin-D-levels from the Institutes of Medicine. Summary IV The comparison between different model systems showed that vitamin D does not increase the synthesis of the murine LL-37-homolog mCRAMP. In human cell lines the expression of LL-37 is increased but there is no influence on the cytokine response. Cigarette smoke interferes with the efficacy of vitamin D as an immune modulator. It inhibits the vitamin-D-mediated antimicrobial effect without any influence on the antiinflammatory cytokine depression. The results of this work underline the importance of vitamin D for the physiology of the immune system. Its impact on the synthesis of endogenous antibiotics and the inflammation reaction offers an interesting starting point for the development of new therapy strategies. The analysis of dose-effect relationship in synopsis with current epidemiological data as well as the shown interaction between cigarette smoke and vitamin D could play a crucial role for primary preventive health care. Der Einfluss von Vitamin D auf das angeborene Immunsystem 2013-07-22 Das angeborene Immunsystem dient der schnellen und wirksamen Abwehr von Pathogenen. Eine fein abgestimmte Regulation seiner Funktion ist entscheidend für die Integrität des Organismus. Verschiedene endogene Faktoren (z. B. Hormone oder Zytokine) sowie exogene Faktoren (z. B. Zigarettenrauch oder Umweltpathogene) können das komplexe Gleichgewicht beeinflussen. Zu den klassischen Funktionen von Vitamin D gehört die Regulierung des Kalzium- und Phosphatmetabolismus. Erst in den letzten Jahren wurde die Bedeutung von Vitamin D für die Physiologie des angeborenen und adaptiven Immunsystems erkannt. Die genauen molekularen Abläufe, über die Vitamin D seine Wirkung als Immunmodulator entfaltet, sind bisher nur teilweise verstanden. Ziel dieser Arbeit war die Charakterisierung des Einflusses von Vitamin D auf verschiedene Funktionen des angeborenen Immunsystems nach Kontakt mit bakteriellen Pathogenen. In einem weiteren Schritt sollten die Auswirkungen von Zigarettenrauch auf die beobachteten Vitamin-D-Effekte analysiert werden. Humane Makrophagen und neutrophile Granulozyten wurden mit Vitamin D in verschiedenen Konzentrationen sowie mit unterschiedlichen Toll-like-Rezeptor-Liganden inkubiert. Untersucht wurde die Expression des einzigen bisher bekannten humanen Cathelizidins hCAP-18/LL-37, die Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine und die bakterielle Eliminationsrate unter Verwendung von quantitativer real time-PCR (qRT-PCR), Western-Blot, ELISA und eines bakteriellen Eliminationsassays. Weiter wurden häufig verwendete Modellsysteme, wie die Zelllinien MonoMac 6 und U937 sowie murine Makrophagen, unter den für primäre humane Zellen verwendeten Konditionen stimuliert und die erhobenen Befunde verglichen. Um eine mögliche Interaktion zwischen Zigarettenrauch und Vitamin D zu untersuchen, wurden primäre humane Makrophagen mit beiden Substanzen inkubiert und die Expression von hCAP-18/LL-37 Zytokinen analysiert . Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit belegen eine antimikrobielle und antiinflammatorische Wirkung von Vitamin D auf humane Makrophagen und neutrophile Granulozyten. In humanen Makrophagen und neutrophilen Granulozyten kommt es zu einer gesteigerten Synthese von LL-37, während die Ausschüttung der proinflammatorischen Zytokine TNF- und IL-1 vermindert ist. Diese Effekte gehen Zusammenfassung II mit einer Verbesserung der Eliminationsrate von lebenden Bakterien einher. Signifikante Effekte lassen sich dabei für Konzentrationen detektieren, die über den aktuellen Empfehlungen des Institute of Medicine für eine ausreichende Vitamin-D-Versorgung liegen. Bei der Analyse der Modellsysteme zeigte sich, dass Vitamin D die Synthese des murinen LL-37-Homologs mouse cathelicidin related antimicrobial peptide (mCRAMP) nicht verändert. In den untersuchten humanen Zelllinien kam es nach Vitamin D Gabe zu einer gesteigerten LL-37-Expression, jedoch blieb die Zytokinantwort unbeeinflusst. Zigarettenrauch interferierte mit der Funktion von Vitamin D als Immunmodulator, indem er die Vitamin-D-vermittelte antimikrobielle Wirkung hemmte. Ein Einfluss auf die antiinflammatorischen Effekte ließ sich nicht nachweisen. Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstreichen die Bedeutung von Vitamin D für die Physiologie des Immunsystems. Seine Wirkung auf die Synthese endogener Antibiotika und die Entzündungsreaktion bieten interessante Ansatzpunkte für die Entwicklung neuer Therapiestrategien. Die Erhebungen der Dosis-Wirkungs-Beziehung in Zusammenschau mit aktuellen epidemiologischen Daten sowie die Interaktion zwischen Zigarettenrauch und Vitamin D könnten eine wichtige Rolle für die präventive Gesundheitsmassnahmen spielen. 2013-08-20 urn:nbn:de:hebis:04-z2013-05078 Influence of Vitamin D on the innate immune system Philipps-Universität Marburg ths Dr. med., Dr.rer nat. Bals Robert Bals, Robert (Dr. med., Dr.rer nat.) Branscheidt, Meret Branscheidt Meret
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