Einfluss von TIMP-3 auf den Verlauf der experimentellen allergischen Enzephalomyelitis

Im Rahmen dieser Dissertation wurden die Effekte des Tissue Inhibitor of Matrix Metalloproteinases (TIMP-3) auf den Verlauf der experimentellen allergischen Enzephalomyelitis (EAE) untersucht, die als ein Tiermodell für die Multiple Sklerose (MS) eingesetzt wird. Das TIMP-3-Protein gilt als ein pote...

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1. Verfasser: Bujan, Bartosz
Beteiligte: Pagenstecher, Axel (Prof. Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2013
Pathologie
Ausgabe:http://dx.doi.org/10.17192/z2013.0325
Schlagworte:
eae
EAE
Online Zugang:PDF-Volltext
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title_alt Effects of TIMP-3 during experimental autoimmune encephalomyelitis
author Bujan, Bartosz
spellingShingle Bujan, Bartosz
Remyelinisierung
TIMP-3
eae
EAE
TIMP-3
re-myelination
demyelination
Medizin, Gesundheit
Demyelinisierung
Einfluss von TIMP-3 auf den Verlauf der experimentellen allergischen Enzephalomyelitis
The aim of this project was to determine the role of the Tissue Inhibitor of Matrix Metalloproteinases 3 (TIMP-3) in experimental allergic encephalomyelitis (EAE); a model for the human disease multiple sclerosis (MS). TIMP-3 is a potent inhibitor of matrix metalloproteases and regulates angiogenesis as well as apoptosis. During the acute phase of EAE, the clinical course in either the actively or passively induced disease was comparable to the TIMP-3-deficient (TIMP-3-/-) and wildtype (WT) mice. However, during the late phase of the disease, remission was significantly less pronounced in TIMP-3-/- mice compared with WT mice (*p≤0.05). The histopathological examinations of the spinal cords revealed that demyelinated lesions persisted and were more prominent in TIMP-3-/- mice than in WT mice. In parallel, the spinal cord of TIMP-3-/- mice showed a reduced density of proliferating oligodendroglial precursor cells which are critical for re-myelination. In addition, in the spinal cord of TIMP-3-/- mice the expression of pro-apoptotic ADAM-17 and caspase-3 was increased at the mRNA level when compared with WT mice. The ELISA analysis of TNF from the spinal cord revealed higher levels of soluble TNF in TIMP-3-/- mice compared with WT mice; this promotes through TNFR1(tumor necrosis factor receptor 1) the apoptosis of the oligodendroglial progenitors. In parallel, reduced levels of membrane-bound TNF have been measured in TIMP-3-/- mice; this promotes through TNFR2 (tumor necrosis factor receptor 2) the accumulation of proliferating oligodendrocyte progenitors. These results demonstrate that TIMP-3 is important for re-myelination in the spinal cord during EAE. Absence of remission from EAE in TIMP-3-/- mice is accompanied by a shift in TNF activation which could contribute to defective re-myelination through influencing the density of oligodendroglial precursor cells. This work contributes to our understanding of re-myelination and might lead to new therapeutic approaches for the patients with MS.
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description Im Rahmen dieser Dissertation wurden die Effekte des Tissue Inhibitor of Matrix Metalloproteinases (TIMP-3) auf den Verlauf der experimentellen allergischen Enzephalomyelitis (EAE) untersucht, die als ein Tiermodell für die Multiple Sklerose (MS) eingesetzt wird. Das TIMP-3-Protein gilt als ein potenter Inhibitor von Matrix-Metallproteinasen und reguliert neben der Angiogenese die apoptotische Kaskade. Es wurden aktiv und passiv induzierte EAE-Experimente mit TIMP-3-defizienten (TIMP-3-/--) und Wildtyp- (WT-)Mäusen durchgeführt. Im akuten Stadium der EAE konnten klinisch keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden untersuchten Tierlinien nachgewiesen werden. Es zeigte sich eine signifikant gestörte Remission der klinischen Symptome bei TIMP-3-/--Mäusen im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen (*p≤0,05). Histopathologische Untersuchungen zeigten im späten Stadium der EAE die persistierenden, nahezu komplett demyelinisierten Herde im Rückenmark der TIMP-3-/--Mäuse. Das Ausmaß der Remyelinisierung wurde mit einem Proliferationsassay für proliferierende oligodendrogliale Vorläuferzellen (Progenitoren) untersucht. Bei TIMP-3-/--Mäusen ergab sich eine reduzierte intra- und periläsionale Dichte dieser Zellen. Diese spielen eine entscheidende Rolle bei der effizienten Remyelinisierung. Außerdem zeigte sich übereinstimmend mit morphologischen Untersuchungen eine gesteigerte Expression von ADAM-17 und Caspase-3 auf mRNA-Ebene im Rückenmark von TIMP-3-/--Mäusen. Die TNF-ELISA-Untersuchung von Proteinextrakten aus dem Rückenmark ergab höhere Konzentrationen von löslichem TNF bei TIMP-3-/--Mäusen im Vergleich zu WT-Mäusen, welcher über den Tumor Necrosis Factor Receptor 1 (TNFR1) eine oligodendrogliale Apoptose induziert. Parallel wiesen die TIMP-3-/--Mäuse im Rückenmark geringe Mengen des membranösen TNF auf, der über den Tumor Necrosis Factor Receptor 2 (TNFR2) die Proliferation oligodendroglialer Progenitoren stimuliert. Diese Ergebnisse zeigen, dass TIMP-3 für die Remyelinisierung im Rückenmark bei der EAE wichtig ist. Die fehlende Remission in TIMP-3-/--Mäusen geht dabei mit einer veränderten TNF Aktivierung einher, die möglicherweise zur gestörten Remyelinisierung mit beiträgt, indem sie die Dichte an oligodendroglialen Vorläuferzellen beeinflusst. Diese Arbeit trägt zu einem besseren Verständnis der Remyelinisierung bei und kann möglicherweise zu neuen therapeutischen Ansätzen für Patienten mit MS führen.
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