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Verhaltensauffälligkeiten transgener Mäuse mit defizienter kooperativer DNA-Bindung des Transkriptionsfaktors STAT1
Zytokine spielen in der Pathogenese der humanen Depression eine zentrale Rolle; dafür sprechen die Beobachtung depressiver Reaktionen als klinische Nebenwirkung im Zu- sammenhang mit einer Interferon-α-Therapie und die erhöhten Serumspiegel einiger inflammatorische...
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| Формат: | Dissertation |
| Язык: | German |
| Опубликовано: |
Philipps-Universität Marburg
2013
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| Итог: | Zytokine spielen in der Pathogenese
der humanen Depression eine zentrale Rolle; dafür sprechen
die Beobachtung depressiver Reaktionen als klinische
Nebenwirkung im Zu- sammenhang mit einer
Interferon-α-Therapie und die erhöhten Serumspiegel einiger
inflammatorischer Zytokine bei Depressionserkrankten. In der
vorliegenden Arbeit wurde die Bedeutung der kooperativen
DNA-Bindung des Transkriptionsfaktor STAT1 (Signaltransduktor
und Aktivator der Transkription 1) für die Entstehung einer
Depres- sion untersucht. Der Austausch eines kritischen
Aminosäurerestes in der amino- terminalen Proteindomäne
(F77A) bewirkt über eine Inhibition der Tetramerbildung und
eine reduzierte Tyrosin-Dephosphorylierung von STAT1 eine
Suppression der tran- skriptionellen Aktivierung von
Interferon-γ-responsiven Zielgenen, wie dem mig1-Gen. In
Verhaltensexperimenten unter Verwendung eines
Knockin-Mausmodells zeigten homozygote transgene
STAT1F77A/F77A-Mäuse einen depressionsassoziierten Phänotyp
im Forced-Swim-Test ohne besondere Auffälligkeiten in
lokomotions- und angstprü- fenden Testreihen. Der
STAT1F77A/F77A-Genotyp besitzt einen protektiven Effekt auf
das Überleben nach intraperitonealer
Lipopolysaccharid-(LPS)-Injektion der transgenen Mäuse und
bewirkte eine verstärkte Beeinträchtigung des
Krankheitsverhaltens in einem frühen Stadium mit verkürzter
Rekonvaleszenzsphase. Zusammenfassend bewirkt die fehlende
kooperative DNA-Bindung von STAT1 einen
depressionsassoziierten Phä- notyp mit gleichzeitigem
Überlebensvorteil nach isolierter LPS-Gabe. Diese
unerwarteten Resultate sprechen dafür, dass Interferon-γ, im
strikten Gegensatz zu Typ-I-Interferonen, antidepressiogene
Effekte ausübt und dass diese über STAT1 vermittelt
werden. |
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| DOI: | 10.17192/z2013.0323 |