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Adaption aviärer Influenzaviren vom Subtyp H5N1 an die Maus durch Mutationen in der Viruspolymerase
Die sporadische Übertragung von HPAIV des Subtyps H5N1 vom Vogel auf den Menschen und andere Säugetiere ist nach wie vor mit einer hohen Mortalität verbunden. Die zugrundeliegenden Mechanismen für die besondere Pathogenität dieser Viren im Vergleich zu anderen HPAIV wie zum Beispiel A/FPV/Rostock/34...
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| 1. Verfasser: | |
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| Beteiligte: | |
| Format: | Dissertation |
| Sprache: | Deutsch |
| Veröffentlicht: |
Philipps-Universität Marburg
2012
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| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | PDF-Volltext |
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| Zusammenfassung: | Die sporadische Übertragung von HPAIV des Subtyps H5N1 vom Vogel auf den Menschen und andere Säugetiere ist nach wie vor mit einer hohen Mortalität verbunden. Die zugrundeliegenden Mechanismen für die besondere Pathogenität dieser Viren im Vergleich zu anderen HPAIV wie zum Beispiel A/FPV/Rostock/34 (H7N1), sind aber bislang kaum geklärt. Ziel dieser Arbeit war es, anhand des humanen H5N1-Isolats A/Thailand/1(Kan-1)/04 die Auswirkung von zwei Mutationen im PB2-Protein der viralen Polymerase auf die Anpassung und gesteigerte Virulenz von HPAIV des Subtyps H5N1 für Säuger eingehender zu untersuchen.
1. In der vorliegenden Arbeit wurden die Mutationen PB2 D701N und PB2 S714I und PB2 S714R auf ihre Auswirkung auf die Aktivität der viralen Polymerase in Säuger- und Vogelzellen hin untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die eingeführten Mutationen sowohl allein als auch in Kombination zu einer signifikanten Steigerung der Polymerase-Aktivität führen.
2. Des Weiteren wurden rekombinante Viren erzeugt, die die entsprechenden Mutationen im PB2-Protein einzeln oder in Kombination tragen.
3. Die durchgeführten Studien zum viralen Wachstum in verschiedenen Zellen aus Säugern zeigen, dass die Mutation PB2 D701N eine maßgebliche Rolle bei der viralen Replikation in Säugern spielt. Die Mutationen S714I und S714R dagegen führen nur in Kombination mit der Mutation D701N zu einer weiteren Steigerung der Virusreplikation in Säugern.
4. Für die Mutationen S714I und S714R konnte gezeigt werden, dass sie wirtsunabhängig zu einer Steigerung der Polymerase-Aktivität führen. Diese gesteigerte Aktivität resultiert in aviären Zellen aber nicht in einer gesteigerten Virusreplikation.
5. Zur Überprüfung der Bedeutung der eingeführten Mutationen für die Pathogenität der Viren wurden im Rahmen dieser Arbeit auch Studien in der Maus durchgeführt. Es konnte gezeigt werden, dass die Mutation D701N auch in der Maus den größten Einfluss auf die Pathogenität der Viren hat.
6. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die Mutationen S714I und S714R in Kombination mit der Mutation D701N die Pathogenität der Viren für die Maus weiter steigern können, dass die Einzelpunktmutanten S714I und S714R aber attenuiert sind.
7. Im Verlauf der Arbeit konnte gezeigt werden, dass die aviär-typischen Viren unter starkem Selektionsdruck stehen und in Zellkultur zum Erwerb adaptiver Mutationen neigen. |
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| DOI: | 10.17192/z2012.0849 |