Development of a house dust mite model of mixed allergic airway inflammation and analysis of allergyprotective effects of Staphylococcus sciuri

Allergic asthma is a chronic inflammatory disease of the airways based on a dysregulated immune response to innocuous antigens (allergens) with a predominance of Th2-driven activities. According to the hygiene hypothesis, neonatal and early childhood exposure to certain microbes and their products m...

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Main Author: Zhao, Min
Contributors: Renz, Harald (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:English
Published: Philipps-Universität Marburg 2012
Medizin
Subjects:
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Table of Contents: Das allergische Asthma ist eine chronisch entzündliche Erkrankung der Atmenwege, die auf einer dysregulierten Immunantwort gegenüber harmlosen Antigenen (Allergenen) mit einer dominanten Th2-Aktivität beruht. Gemäß der Hygienehypothese sind Neugeborene und Kinder, die in den ersten Lebensjahren bestimmten Bakterien und ihren Produkten ausgesetzt sind, vor der Entwicklung von allergischen Reaktionen geschützt. Dies beruht auf einer Verschiebung in der Balance der Aktivitäten verschiedener T-Zell-Subpopulationen. Experimentell konnte dieses Konzept bereits für Gram-negative Bakterien in einem Maus-Modell mit Ovalbumin als Allergen, welches einen von eosinophilen Granulozyten dominierten Phänotyp aufweist, aufgezeigt werden. Kürzlich konnte in epidemiologischen Studien eine spezifische Assoziation zwischen einer Staphylococcus sciuri Exposition und einer verminderten Asthma Prävalenz aufgezeigt werden. Das Ziel des ersten Teils der Arbeit war es, ein Maus-Modell der allergischen Atemwegsentzündung mit einer verstärkten Beteiligung von neutrophilen Granulozyten zu entwickeln. Hierfür wurde als klinisch relevantes Allergen Hausstaubmilben(HDM)-Extrakt verwendet. Es wurde der Einfluss von HDM-Extrakten verschiedener Quellen, unterschiedlicher Dosen, verschiedene Zeitintervalle nach letzter Allergengabe auf Asthma-relevante Parameter untersucht. Hierbei konnte gezeigt werden, dass HDM1 von Allergopharma CO. (Hamburg, Germany) den stärksten Asthmaphänotyp mit einer gemischten Eosinophilen und Neutrophilen Atemwegsentzündung, einer erhöhten HDM-IgG1-Produktion und entsprechenden histologischen Veränderungen induzierte. Dieser Phänotyp war zudem am stärksten in Mäusen ausgeprägt, die mit der höchsten getesteten HDM-Extrakt Dosis (100 µg) exponiert wurden. Es konnte außerdem gezeigt werden, dass Neutrophile und Eosinophile aufgrund verschiedener chemotaktischer Faktoren und deren Aktivierung zu verschiedenen Zeitpunkten des inflammatorischen Prozesses beteiligt sind und ihre Aktivierung somit differentielle biologische Ereignisse darstellt. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde das Gram-positive Bakterium S. sciuri hinsichtlich potentieller allergieprotektiver Eigenschaften in diesem Modell getestet. Exposition des Bakteriums S. sciuri führte zu einer sehr ausgeprägten Verminderung der HDM-induzierten Atemwegsentzündung. Dies spiegelte sich in einer Verminderung sowohl der Zahl eosinophiler als auch neutrophiler Granulozyten, im Vergleich zu den nicht S. sciuri-exponierten Kontrolltieren wider. Parallel zur reduzierten Atemwegsentzündung wurde eine verminderte Produktion von Zytokinen und Chemokinen und eine Abschwächung der Goblet-Zell-Hyperplasie und Mukus-Produktion beobachtet. Diese Daten geben erste experimentelle Hinweise darauf, dass die Exposition mit S. sciuri eine protektive Wirkung auf die Entwicklung einer allergischen Atemwegsentzündung und damit assoziierter pulmonärer Pathology haben kann.