Schlaganfall Fachbereich Pharmazie ENR opus:4241 2012-04-24 Fettsäuresynthese ths Prof. Dr. Schlitzer Martin Schlitzer, Martin (Prof. Dr.) Apicomplexan-borne diseases account for the most lethal and most widespread parasitic infections of man. This phylum consists of several thousands of protozoa including the malaria- and toxoplasmosis parasite. These parasites show a complex life cycle involving a host and a vector species. Inhibitors of fatty acid synthesis perfectly qualify as drug against apicomplexan-borne infectious diseases. These parasites synthesize fatty acids by means of discrete enzymes. In contrast, fatty acid synthesis in mammals is performed by a single enzyme. Structurally novel FAS II Inhibitors were identified by virtual screening. Out of these results, eight structurally diverse compounds were synthesized. Out of these, an amide derivative of salicylic acid was found to be active in a low micromolar concentration against blood-stage P. falciparum and T. gondii tachyzoites. By means of structure-based drug design and subsequent synthesis a derivative was developed, which showed improved activity against both blood- and liver stage malarial parasites. The most active compound is considerably more active than Primaquin, which is used in today’s therapy. Moreover, one of these compounds displays an IC50 of less than 1µM against T. gondii. Normally, there is a balance of cell death and proliferation in mammalian tissue. Cellular death of neurons physiologically only occurs in prenatal development. Apart from that, it occurs only in neurodegenerative diseases. Programmed neuronal cell death is linked to a number of neurodegenerative diseases like Alzheimer’s, Parkinson’s, stroke and traumatic brain injuries. The bid-inhibitor BI-6C9 was originally developed by the group of Maurizio Pellecchia. This compound acts as an anti-apoptotic agent and displays remarkable neuroprotective activity in vitro. However, we failed to reproduce these effects in the animal model for acute brain trauma and ischemia. In order to overcome possible pharmacokinetic deficiencies which may account for the poor performance of BI 6C9 in vivo, we developed a series of structurally diverse small-molecule derivatives. We started off identifying key structural elements of BI-6C9 taking different approaches such as ligand-based virtual screening. We showed that the metabolically instable thioether moiety can be replaced with bioisosteres while preserving the neuroprotective potency. In an even further effort to reduce the molecular structure of BI-6C9 to its essential elements we confirmed, that the diaryl-ether moiety itself is a key element in the neuroprotective activity. In the following, we developed three structurally diverse classes of compound, one of which was synthetically optimized to potently rescue HT-22 cells in a low micromolar concentration from Glu-induced toxicity. Schrader, Florian Christoph Schrader Florian Christoph 2012-07-19 monograph Hirntrauma Pharmazeutische Chemie Infektionen durch Apicomplexa zählen sowohl zu den häufigsten parasitären Erkrankungen als auch zu den häufigsten globalen Todesursachen des Menschen. Zu diesem Stamm gehören neben mehreren tausend weiteren Protozoen die Erreger der Malaria (Plasmodium spp.) und der Toxoplasmose (Toxoplasma gondii). Die Parasiten zeigen einen Generationswechsel mit komplexen asexuellen und sexuellen Entwicklungszyklen in verschiedenen Wirten. Inhibitoren der Fettsäuresynthese stellen hervorragende potenzielle Wirkstoffe gegen Infektionskrankheiten durch Apicomplexa dar: In diesen Organismen erfolgt die Synthese von Fettsäuren, wie in Pflanzen und Bakterien, durch separate Enzyme (Typ II FAS). Säugetiere verwenden dagegen zur Synthese von Fettsäuren ein großes, multifunktionales Enzym (Typ I FAS). Um einen derartigen Wirkstoff zu entwickeln, wurde zunächst ein Screening einer virtuellen Datenbank durchgeführt. Aus den Ergebnissen wurden acht strukturell heterogene potenzielle Inhibitoren ausgewählt und synthetisiert. Von diesen ist ein Salicylsäureamidderivat in niedriger mikromolarer Konzentration im zellbasierten Assay sowohl gegen intraerythrozytäre P. falciparum als auch gegen T. gondii Tachyzoiten wirksam. Im Folgenden gelang es, strukturbasiert Naphthoxyderivate mit einer verbesserten Wirkung sowohl gegen das Blut- als auch gegen das Leberstadium eines Malariaerregers zu entwickeln. Das aktivste Derivat ist sowohl im Blut- als auch im Wirkstadium in vitro dem in der Therapie etablierten Primaquin deutlich überlegen. Gleichzeitig eine dieser Verbindungen eine IC50 von unter 1 µM gegen T. gondii. Proliferation und Zelltod im Gewebe von Säugetieren sind gewöhnlich im Gleichgewicht. Der physiologische Zelltod von Neuronen tritt ausschließlich im Rahmen der pränatalen Entwicklung oder als pathologischer Prozess auf Grund von Krankheit auf. Programmierter neuronaler Zelltod wird mit dem pathologischen progredienten Verlust von Neuronen bei der Alzheimer-Krankheit, Parkinson und auch mit ischämischem oder traumatischem Insult in Verbindung gebracht. Der neuroprotektive Bid-Inhibitor BI-6C9 wurde von der Arbeitsgruppe von Maurizio Pellecchia entwickelt. Im Gegensatz zu den Ergebnissen aus in vitro Versuchen lässt sich jedoch in Tiermodellen für akute neuronale Schädigung kein protektiver Effekt für BI 6C9 messen. Um metabolisch labile Strukturelemente der Verbindung, die für die fehlende Wirkung von BI-6C9 in vivo verantwortlich sein können, zu substituieren, wurden strukturell heterogene kleine Moleküle entwickelt. Zunächst wurden Strukturelemente von BI-6c9 identifiziert, die für die pharmakologische Wirkung essenziell sind. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass sich einzelne, metabolisch labile Strukturelemente durch Bioisostere ersetzen lassen. Auf diese Weise wurden drei heterogene Substanzklassen mit neuroprotektiver Wirkung identifiziert. Eine dieser Verbindungen wurde zu einem Wirkstoff optimiert, der Ht-22 Zellen in niedriger mikromolarer Konzentration vor dem Zelltod schützt. Neuroprotection Apicomplexa German Arzneimitteldesign Philipps-Universität Marburg https://doi.org/10.17192/z2012.0378 ppn:305665111 2012-07-11 Toxoplasma gondii Fatty acid synthesis Plasmodium Medical sciences Medicine Medizin Drug design Bid-Protein Enoyl-ACP-Reductase doctoralThesis Apicomplexa application/pdf Entwicklung strukturell neuartiger Typ II FAS-Inhibitoren als Wirkstoffe gegen multiple Entwicklungsstadien von Apicomplexa und Entwicklung potenzieller Bid-Inhibitoren als Wirkstoffe gegen neuronalen Zelltod Development of novel type II FAS-Inhibitors targeting apicomplexan-borne diseases and development of potential Bid-Inhibitors as neuroprotectants 2012 Apoptosis urn:nbn:de:hebis:04-z2012-03781 Chemicals; Rubber; Drugs; Biotechnology https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2012/0378/cover.png Publikationsserver der Universitätsbibliothek Marburg Universitätsbibliothek Marburg