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Design und Synthese neuartiger Grundstrukturen zur Inhibition von Aspartat-Proteasen der Familien A1 und A2
Nach der Endeckung des HI-Virus als Auslöser von AIDS sind mehr als 20 verschiedene Präparate gegen diese Erkrankung in die klinische Praxis eingeführt worden. Damit sind gegen AIDS mehr Virostatika erhältlich als gegen alle anderen Viruserkrankungen gemeinsam. 1995 wurde der erste HIV Protease Inhi...
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| 1. Verfasser: | |
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| Beteiligte: | |
| Format: | Dissertation |
| Sprache: | Deutsch |
| Veröffentlicht: |
Philipps-Universität Marburg
2012
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| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | PDF-Volltext |
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| Zusammenfassung: | Nach der Endeckung des HI-Virus als Auslöser von AIDS sind mehr als 20 verschiedene Präparate gegen diese Erkrankung in die klinische Praxis eingeführt worden. Damit sind gegen AIDS mehr Virostatika erhältlich als gegen alle anderen Viruserkrankungen gemeinsam. 1995 wurde der erste HIV Protease Inhibitor in der HAART (engl. Highly Active Antiretroviral Therapy) eingesetzt, und es gelang, sowohl die Lebensqualität als auch die Lebenserwartung der Patienten unter dieser Therapie deutlich zu erhöhen. Trotz des großen Erfolges von HAART ist es unverzichtbar, dass sowohl akademische Institutionen als auch die pharmazeutische Industrie die Bemühungen fortsetzen, um potentere und insbesondere im Hinblick auf den Bindungsmodus andersartige Wirkstoffe zu entwickeln. Zum einen stellt die Resistenzbildung gegen die aktuell verfügbaren Medikamente ein gravierendes Problem dar. Zum anderen erfordern die schlechten Bioverfügbarkeiten und hohen Toxizitäten der zugelassenen Wirkstoffe weitere Verbesserungen und machen die Forschung auf diesem Gebiet weiterhin unabdingbar. Auch unter den Mitgliedern der Familie A1 gibt es vielversprechende Zielenzyme, deren Bedarf nach neuartigen Leitstrukturen noch nicht gedeckt ist. Das einzige zugelassene Medikament für die Inhibition des Enzyms Renin ist Aliskiren, für Cathepsin D und für BACE1 hat es trotz intensiver Forschungsbemühungen noch kein Wirkstoff bis zur Markteinführung geschafft.
In der vorliegenden Arbeit wurden neuartige Substanzklassen für die Inhibition der Aspartat-Proteasefamilien A1 und A2 identifiziert. Als Modellenzyme wurden Endothiapepsin als ein Vertreter der Familie A1 und die HIV-Protease als Vertreter der Familie A2 ausgewählt. Mit zyklischen Harnstoffen, Piperidin-Diestern, dreiarmigen Piperidinen, offenkettigen primären Aminen und Hydroxylaminen wurden fünf unterschiedliche Inhibitorklassen Computer-basiert entwickelt, synthetisiert und bezüglich ihrer Affinität gegen Endothiapepsin und die HIV-Protease analysiert. Dabei ist es gelungen, für jede Substanzklasse, mit Ausnahme der zyklischen Harnstoffe, mindestens einen Inhibitor bis in den submikromolaren Affinitätsbereich hinein zu optimieren.
Die Inhibitorklasse der zyklischen Harnstoffe konnte gegen Endothiapepsin bis in den niedrigen mikromolaren Bereich verbessert werden, was in Anbetracht der geringen Größe der Verbindung und der Dekoration mit nur zwei Substituenten ein sehr gutes Ergebnis darstellt. Mit den Piperidin-Diestern konnte ebenfalls ein vielversprechendes Grundgerüst zur Hemmung von Aspartat-Proteasen der Familie A1 entwickelt werden. Zwei Verbindungen dieser Serie zeigen Affinitäten gegen Endothiapepsin von 750 nM, obwohl auch hier nur zwei Substituenten für die Besetzung der Spezifitätstaschen zur Verfügung stehen. Die Affinitäten dieser Verbindungsklasse können sicherlich durch gezielte Optimierung weiter erhöht werden. In der Substanzklasse der dreiarmigen Piperidine konnte keine weitere Verbesserung erreicht werden. In der Serie von elf synthetisierten Inhibitoren lagen dabei neun mindestens im einstellig mikromolaren Aktivitätsbereich. Auch für die HIV-Protease konnte in dieser Serie die Affinität für das Indazol-Derivat auf 14 M verbessert werden. In der Substanzklasse der offenkettigen, primären Amine konnte eine Verbindung mit 500 nM gegenüber Endothiapepsin ein potenter Inhibitor dargestellt werden. Auch die anderen Inhibitoren dieser Serie zeigen moderate bis gute Affinitäten gegen dieses Enzym, wohingegen die Affinitäten gegen die HIV-Protease deutlich schlechter sind und im zweistellig mikromolaren Bereich liegen.
In den bisher vorgestellten vier Verbindungsklassen waren die Inhibitionswerte gegen Endothiapepsin denen der HIV-Protease deutlich überlegen. Umgekehrt ist dies bei der Inhibitorklasse der Hydroxylamine. Durch Variation des Substitutionsmusters konnten innerhalb dieser Substanzklasse zwei Verbindungen gegen die HIV-Protease nanomolare Aktivitäten erreichen. Das Triflourmethyl-Derivat zeigt einen Ki von 140 nM, was für eine initiale Serie ohne Kenntnisse über den Bindungsmodus ein ausgesprochen gutes Ergebnis darstellt. Bei den Hydroxylamin-Derivaten konnte innerhalb der Serie eine klare Struktur-Wirkungsbeziehung aufgestellt werden, durch die fundierte Annahmen über den Bindungsmodus möglich sind. Somit stellen die Hydroxylamine die vielversprechendste Substanzklasse dieser Arbeit für die Weiterentwicklung eines hoch potenten Inhibitors gegen die HIV-Protease dar.
Während dieser Arbeit wurde eine Eintopf-Methode zur Darstellung von Aminen aus Alkoholen entwickelt sowie eingehende Untersuchungen mit dem Detergenz Triton X-100 und dessen Einfluss auf die Assay Ergebnisse durchgeführt. |
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| DOI: | 10.17192/z2012.0082 |