Biodegradable nano-carriers as pulmonary delivery systems for steroids

The aim of this dissertation is to investigate and optimize the preparation of steroid loaded particles, to increase drug loading by enhanced polymer-drug interactions, and the surfactant free stabilization of nanoparticles in the dry state. Different particle preparation methods are described and a...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:
1. Verfasser: Lebhardt, Tobias
Beteiligte: Kissel, Thomas (Prof. Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Englisch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2011
Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Ausgabe:http://dx.doi.org/10.17192/z2011.0651
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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topic Polymere
Lunge
bioabbaubar
polymer ,biodegradable ,lung delivery ,cyclodextrin
Cyclodextrine
Naturwissenschaften
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Lunge
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Cyclodextrine
Naturwissenschaften
Lebhardt, Tobias
Biodegradable nano-carriers as pulmonary delivery systems for steroids
In dieser dreigeteilten Arbeit wird die Partikelherstellung und Optimierung der Wirkstoff beladung durch Variation der Herstellungsbedingungen vorgestellt. Durch eine verbesserte Interaktion zwischen Polymer und Wirkstoff konnte die Verkapselungseffizienz der Nanopartikeln um den Faktor 6 gesteigert werden. Außerdem wurden Nanopartikel in einem direkt für die pulmonale Applikation geeigneten Pulver ohne Zusatz von Tensiden stabilisiert. 1.Im ersten Teil werden verschiedene Partikelherstellungsmethoden auf ihre Fähigkeit Budesonid zu verkapseln untersucht. Bioabbaubare Partikel auf Poly(D,L-Lactid-co-Glycolid) (PLGA) -Basis wurden mit organischen Lösungsmitteln hergestellt. Durch das sogenannte „Solvent displacement“-Verfahren konnten Partikel (SD-NPs) im Bereich von 100 nm hergestellt werden. 200 nm große Nanopartikel (SE-NPs) wurden hingegen durch das „Solvent Emulsion“-Verfahren hergestellt. Durch Elektro-Sprühen (e-MPs) und Sprühtrocknung aus Aceton (MP-Ace) bzw. Dichlormethan (MP-DCM) wurden Mikropartikel mit im Größenbereich von 5 µm erhalten. Die Partikel wurden im Hinblick auf Beladung und Wirkstofffreigabe unter Sink-Bedingungen untersucht. Unterschiede in Morphologie und Kristallinität wurden mittels SEM und WAX detektiert. Die Partikel beider Nanoformulierungen waren kugelförmig und zeigten Beugungssignale, die auf einen kristallinen Anteil schließen lassen. Die e-MPs zeigten einen flockenartigen Aufbau, eine stark perforierte Oberfläche und ebenfalls einen kristallinen Anteil. Die nahezu kugelförmigen sprühgetrockneten Partikel bestanden aus amorphem Material. Die Effizienz der Wirkstoffverkapselung erhöhte sich in folgender Reihenfolge: SD-NP <SE-NP <e-MP <MP-DCM = MP-Ace. Das Maß der Freisetzungsverzögerung von Budesonid ist abhängig von der Art des Lösungsmittels und der Geschwindigkeit der Entfernung des Lösungsmittels. Das Unterdrücken der Phasentrennung von Wirkstoff und Polymer führt zu stärker verzögerten Freisetzungsprofilen. 2.Nanotransporter, die eine kontrollierte Freisetzung ihrer Nutzlast erlauben, stellen sowohl an ihre Herstellung als auch an das Design geeigneter Biomaterialien eine große Herausforderung. Lipophile Wirkstoffe wie Estradiol werden durch Zyklodextrine komplexiert. Hieraus ergibt sich die Hypothese dieser Arbeit, dass durch Einbau von Zyklodextrinen in die Polymermatrix eine erhöhte Beladung und eine Verzögerung der Wirkstofffreisetzung erzielt werden kann. Biologisch abbaubare sternförmig-verzweigte Polyester wurden durch Pfropfen von PLGA an verschiedene Zyklodextrine (CD) (Sulfopropylether-β-CD (SPE-CD), β-CD und 2-Hydroxypropyl-β-CD (HP-CD)) synthetisiert. Ihre zytotoxische Wirkung durch Destabilisierung von Membranen wurde in einem Hämolyse-Assay untersucht. Estradiolhaltige Nanopartikel und Placebo Referenzpartikel wurden erfolgreich durch ein modifiziertes „Solvent displacement“-Verfahren hergestellt. Die erhaltenen Polymere zeigten Molekulargewichte zwischen 11 und 26 kDa und einen niedrigen Polydispersitätsindex (Mw/Mn <1,3). Im Vergleich zu PLGA zeigte HP-CD-PLGA eine mehr als sechsfach erhöhte Verkapselungseffizienz für Estradiol. Das Freisetzungsprofil wurde durch die höhere Beladung nicht beeinflusst. Die untersuchten zyklodextrinhaltige Polymere sind aussichtsreiche Kandidaten als Matrixmaterial für hydrophobe Wirkstofftransporter, da sie im Vergleich zu kommerziell erhältlichem PLGA über eine erhöhte Beladungskapazität verfügen. 3.Im letzten Abschnitt der Arbeit wird die tensidfreie Stabilisierung von Nanopartikeln durch Sprühtrocknung untersucht, mit dem Ziel ist, einer direkten Verwendung als Pulverinhalat. Die verwendeten Nanopartikel wurden durch die „Solvent Displacement“-Technik unter Vermeidung jeglicher Tenside hergestellt. Mikropartikel wurden durch Sprühtrocknung von Nanopartikel-Suspensionen mit Laktose, Mannitol oder α-Zyklodextrin als Stabilisatoren hergestellt. Die Größe der Nanopartikel sowie ihr ζ-Potential wurden vor und nach der Sprühtrocknung gemessen. Die zelluläre Aufnahme in Makrophagen (differenzierte U 937-Zellen) wurde durch konfokale Mikroskopie dargestellt. Die Stabilisierung der Nanopartikel-Suspensionen durch Sprühtrocknung mit α-Zyklodextrin ergab dispergierbare Partikel, die kleiner als 200 nm waren. Im Vergleich zu den üblichen Hilfsstoffen (Mannitol und Laktose) zeigte sich α-Zyklodextrin als ein effizienterer Stabilisator. Die erhaltenen Mikropartikel im Größenbereich von 4,3 µm sind für die Anwendung als Pulverinhalat geeignet. Die nach der Auflösung der Mikrotransporter erhaltenen Nanopartikel zeigten in den Zellkultur-Experimenten weniger Interaktion mit Makrophagen und ihre Aufnahme in Makrophagen scheint im Vergleich zu den Referenzpartikeln geringer zu sein.Die Nanopartikel ließen sich durch Sprühtrocknung direkt in zur Inhalation geeignete Pulver überführen. Dies ermöglicht eine effiziente pulmonale Applikation von Nanopartikeln in hohen Konzentrationen.
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contents In dieser dreigeteilten Arbeit wird die Partikelherstellung und Optimierung der Wirkstoff beladung durch Variation der Herstellungsbedingungen vorgestellt. Durch eine verbesserte Interaktion zwischen Polymer und Wirkstoff konnte die Verkapselungseffizienz der Nanopartikeln um den Faktor 6 gesteigert werden. Außerdem wurden Nanopartikel in einem direkt für die pulmonale Applikation geeigneten Pulver ohne Zusatz von Tensiden stabilisiert. 1.Im ersten Teil werden verschiedene Partikelherstellungsmethoden auf ihre Fähigkeit Budesonid zu verkapseln untersucht. Bioabbaubare Partikel auf Poly(D,L-Lactid-co-Glycolid) (PLGA) -Basis wurden mit organischen Lösungsmitteln hergestellt. Durch das sogenannte „Solvent displacement“-Verfahren konnten Partikel (SD-NPs) im Bereich von 100 nm hergestellt werden. 200 nm große Nanopartikel (SE-NPs) wurden hingegen durch das „Solvent Emulsion“-Verfahren hergestellt. Durch Elektro-Sprühen (e-MPs) und Sprühtrocknung aus Aceton (MP-Ace) bzw. Dichlormethan (MP-DCM) wurden Mikropartikel mit im Größenbereich von 5 µm erhalten. Die Partikel wurden im Hinblick auf Beladung und Wirkstofffreigabe unter Sink-Bedingungen untersucht. Unterschiede in Morphologie und Kristallinität wurden mittels SEM und WAX detektiert. Die Partikel beider Nanoformulierungen waren kugelförmig und zeigten Beugungssignale, die auf einen kristallinen Anteil schließen lassen. Die e-MPs zeigten einen flockenartigen Aufbau, eine stark perforierte Oberfläche und ebenfalls einen kristallinen Anteil. Die nahezu kugelförmigen sprühgetrockneten Partikel bestanden aus amorphem Material. Die Effizienz der Wirkstoffverkapselung erhöhte sich in folgender Reihenfolge: SD-NP <SE-NP <e-MP <MP-DCM = MP-Ace. Das Maß der Freisetzungsverzögerung von Budesonid ist abhängig von der Art des Lösungsmittels und der Geschwindigkeit der Entfernung des Lösungsmittels. Das Unterdrücken der Phasentrennung von Wirkstoff und Polymer führt zu stärker verzögerten Freisetzungsprofilen. 2.Nanotransporter, die eine kontrollierte Freisetzung ihrer Nutzlast erlauben, stellen sowohl an ihre Herstellung als auch an das Design geeigneter Biomaterialien eine große Herausforderung. Lipophile Wirkstoffe wie Estradiol werden durch Zyklodextrine komplexiert. Hieraus ergibt sich die Hypothese dieser Arbeit, dass durch Einbau von Zyklodextrinen in die Polymermatrix eine erhöhte Beladung und eine Verzögerung der Wirkstofffreisetzung erzielt werden kann. Biologisch abbaubare sternförmig-verzweigte Polyester wurden durch Pfropfen von PLGA an verschiedene Zyklodextrine (CD) (Sulfopropylether-β-CD (SPE-CD), β-CD und 2-Hydroxypropyl-β-CD (HP-CD)) synthetisiert. Ihre zytotoxische Wirkung durch Destabilisierung von Membranen wurde in einem Hämolyse-Assay untersucht. Estradiolhaltige Nanopartikel und Placebo Referenzpartikel wurden erfolgreich durch ein modifiziertes „Solvent displacement“-Verfahren hergestellt. Die erhaltenen Polymere zeigten Molekulargewichte zwischen 11 und 26 kDa und einen niedrigen Polydispersitätsindex (Mw/Mn <1,3). Im Vergleich zu PLGA zeigte HP-CD-PLGA eine mehr als sechsfach erhöhte Verkapselungseffizienz für Estradiol. Das Freisetzungsprofil wurde durch die höhere Beladung nicht beeinflusst. Die untersuchten zyklodextrinhaltige Polymere sind aussichtsreiche Kandidaten als Matrixmaterial für hydrophobe Wirkstofftransporter, da sie im Vergleich zu kommerziell erhältlichem PLGA über eine erhöhte Beladungskapazität verfügen. 3.Im letzten Abschnitt der Arbeit wird die tensidfreie Stabilisierung von Nanopartikeln durch Sprühtrocknung untersucht, mit dem Ziel ist, einer direkten Verwendung als Pulverinhalat. Die verwendeten Nanopartikel wurden durch die „Solvent Displacement“-Technik unter Vermeidung jeglicher Tenside hergestellt. Mikropartikel wurden durch Sprühtrocknung von Nanopartikel-Suspensionen mit Laktose, Mannitol oder α-Zyklodextrin als Stabilisatoren hergestellt. Die Größe der Nanopartikel sowie ihr ζ-Potential wurden vor und nach der Sprühtrocknung gemessen. Die zelluläre Aufnahme in Makrophagen (differenzierte U 937-Zellen) wurde durch konfokale Mikroskopie dargestellt. Die Stabilisierung der Nanopartikel-Suspensionen durch Sprühtrocknung mit α-Zyklodextrin ergab dispergierbare Partikel, die kleiner als 200 nm waren. Im Vergleich zu den üblichen Hilfsstoffen (Mannitol und Laktose) zeigte sich α-Zyklodextrin als ein effizienterer Stabilisator. Die erhaltenen Mikropartikel im Größenbereich von 4,3 µm sind für die Anwendung als Pulverinhalat geeignet. Die nach der Auflösung der Mikrotransporter erhaltenen Nanopartikel zeigten in den Zellkultur-Experimenten weniger Interaktion mit Makrophagen und ihre Aufnahme in Makrophagen scheint im Vergleich zu den Referenzpartikeln geringer zu sein.Die Nanopartikel ließen sich durch Sprühtrocknung direkt in zur Inhalation geeignete Pulver überführen. Dies ermöglicht eine effiziente pulmonale Applikation von Nanopartikeln in hohen Konzentrationen.
description The aim of this dissertation is to investigate and optimize the preparation of steroid loaded particles, to increase drug loading by enhanced polymer-drug interactions, and the surfactant free stabilization of nanoparticles in the dry state. Different particle preparation methods are described and advantages and drawbacks are discussed. As sample molecules for drug loading, budesonide and estradiol are explored. In chapter II, the versatile properties of nano- and microparticles are introduced and the advantages of nanoparticulate drug delivery to the lungs are elucidated. Especially, efficient and preservative delivery of nanoobjects to specific regions of the lungs is focused. Local pulmonary and systemic diseases are depicted and potential treatment by polymeric nanoparticles is presented. Nanoparticle preparations for small molecular drug delivery are discussed as well as for protein and peptides or nucleonic acids. In chapter III, loading of a corticosteroid hormone, budesonide, into particles is investigated. Drawbacks and opportunities of different preparation methods on drug loading of steroids in poly(lactide-co-glycolide) particles are illustrated. Nanoparticles dispersed in water are prepared by two fundamental different methods: “solvent displacement” and “solvent emulsion”. Drug loading and release are determined as key characteristics of the particles gained. Microparticles are prepared for comparison by spray-drying and a more sophisticated method, electro spraying. The aim of this chapter is to select preparation parameters enhancing drug loading and prolonged release for a combination of drug and polymer. In contrast, the chapter IV deals with the optimization of polymer properties to increase drug loading for estradiol, another steroid hormone. Cyclodextrins can form inclusion complexes with small molecules and increase drug solubility. Introduction of β-cyclodextrins in the polymer matrix are expected to increased drug-polymer interactions. Different core molecules are grafted with PLGA. The synthesized polymers are analyzed by size exclusion chromatography, differential scanning calorimetry, nuclear magnetic resonance spectroscopy and tested for hemolytic activity. Nanoparticles are prepared by “solvent displacement” and characterized regarding to size, drug loading and drug release in comparison to particles of cyclodextrin-polymer blends. The scope of this study is to investigate if drug loading efficacy for PLGA-nanoparticles can be increased by optimization of the polymer matrix by introduction of cyclodextrin binding sites. Finally, prepared nanoparticles are stabilized in chapter V. Stabilization in dry state is difficult for nanoobjects; high surface energy forces the particles to aggregation. The selection of appropriate spacer molecules is intended to reduce aggregation forces. Spray-drying is selected as the method of choice, since it is well established in drug manufacturing, and continuous fabrication is possible. Additionally, the application of suitable preparation conditions enables the microparticles to be used directly as transport vehicles for pulmonary delivery. Surface active substances can irritate the sensitive endothelia in the lungs, so that surfactants should be avoided. The aim of this investigation was to establish surfactant free microcarriers for the transport of redispersible nanoparticles. Chapter VI presents a short summary and gives some perspectives of this work.
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spelling diss/z2011/0651 2011-07-04 2011-12-21 Bioabbaubare Nanocarrier als pulmonales Applikationssystem für Steroide 2011-12-19 2011 urn:nbn:de:hebis:04-z2011-06517 Biodegradable nano-carriers as pulmonary delivery systems for steroids opus:4009 http://dx.doi.org/10.17192/z2011.0651 In dieser dreigeteilten Arbeit wird die Partikelherstellung und Optimierung der Wirkstoff beladung durch Variation der Herstellungsbedingungen vorgestellt. Durch eine verbesserte Interaktion zwischen Polymer und Wirkstoff konnte die Verkapselungseffizienz der Nanopartikeln um den Faktor 6 gesteigert werden. Außerdem wurden Nanopartikel in einem direkt für die pulmonale Applikation geeigneten Pulver ohne Zusatz von Tensiden stabilisiert. 1.Im ersten Teil werden verschiedene Partikelherstellungsmethoden auf ihre Fähigkeit Budesonid zu verkapseln untersucht. Bioabbaubare Partikel auf Poly(D,L-Lactid-co-Glycolid) (PLGA) -Basis wurden mit organischen Lösungsmitteln hergestellt. Durch das sogenannte „Solvent displacement“-Verfahren konnten Partikel (SD-NPs) im Bereich von 100 nm hergestellt werden. 200 nm große Nanopartikel (SE-NPs) wurden hingegen durch das „Solvent Emulsion“-Verfahren hergestellt. Durch Elektro-Sprühen (e-MPs) und Sprühtrocknung aus Aceton (MP-Ace) bzw. Dichlormethan (MP-DCM) wurden Mikropartikel mit im Größenbereich von 5 µm erhalten. Die Partikel wurden im Hinblick auf Beladung und Wirkstofffreigabe unter Sink-Bedingungen untersucht. Unterschiede in Morphologie und Kristallinität wurden mittels SEM und WAX detektiert. Die Partikel beider Nanoformulierungen waren kugelförmig und zeigten Beugungssignale, die auf einen kristallinen Anteil schließen lassen. Die e-MPs zeigten einen flockenartigen Aufbau, eine stark perforierte Oberfläche und ebenfalls einen kristallinen Anteil. Die nahezu kugelförmigen sprühgetrockneten Partikel bestanden aus amorphem Material. Die Effizienz der Wirkstoffverkapselung erhöhte sich in folgender Reihenfolge: SD-NP <SE-NP <e-MP <MP-DCM = MP-Ace. Das Maß der Freisetzungsverzögerung von Budesonid ist abhängig von der Art des Lösungsmittels und der Geschwindigkeit der Entfernung des Lösungsmittels. Das Unterdrücken der Phasentrennung von Wirkstoff und Polymer führt zu stärker verzögerten Freisetzungsprofilen. 2.Nanotransporter, die eine kontrollierte Freisetzung ihrer Nutzlast erlauben, stellen sowohl an ihre Herstellung als auch an das Design geeigneter Biomaterialien eine große Herausforderung. Lipophile Wirkstoffe wie Estradiol werden durch Zyklodextrine komplexiert. Hieraus ergibt sich die Hypothese dieser Arbeit, dass durch Einbau von Zyklodextrinen in die Polymermatrix eine erhöhte Beladung und eine Verzögerung der Wirkstofffreisetzung erzielt werden kann. Biologisch abbaubare sternförmig-verzweigte Polyester wurden durch Pfropfen von PLGA an verschiedene Zyklodextrine (CD) (Sulfopropylether-β-CD (SPE-CD), β-CD und 2-Hydroxypropyl-β-CD (HP-CD)) synthetisiert. Ihre zytotoxische Wirkung durch Destabilisierung von Membranen wurde in einem Hämolyse-Assay untersucht. Estradiolhaltige Nanopartikel und Placebo Referenzpartikel wurden erfolgreich durch ein modifiziertes „Solvent displacement“-Verfahren hergestellt. Die erhaltenen Polymere zeigten Molekulargewichte zwischen 11 und 26 kDa und einen niedrigen Polydispersitätsindex (Mw/Mn <1,3). Im Vergleich zu PLGA zeigte HP-CD-PLGA eine mehr als sechsfach erhöhte Verkapselungseffizienz für Estradiol. Das Freisetzungsprofil wurde durch die höhere Beladung nicht beeinflusst. Die untersuchten zyklodextrinhaltige Polymere sind aussichtsreiche Kandidaten als Matrixmaterial für hydrophobe Wirkstofftransporter, da sie im Vergleich zu kommerziell erhältlichem PLGA über eine erhöhte Beladungskapazität verfügen. 3.Im letzten Abschnitt der Arbeit wird die tensidfreie Stabilisierung von Nanopartikeln durch Sprühtrocknung untersucht, mit dem Ziel ist, einer direkten Verwendung als Pulverinhalat. Die verwendeten Nanopartikel wurden durch die „Solvent Displacement“-Technik unter Vermeidung jeglicher Tenside hergestellt. Mikropartikel wurden durch Sprühtrocknung von Nanopartikel-Suspensionen mit Laktose, Mannitol oder α-Zyklodextrin als Stabilisatoren hergestellt. Die Größe der Nanopartikel sowie ihr ζ-Potential wurden vor und nach der Sprühtrocknung gemessen. Die zelluläre Aufnahme in Makrophagen (differenzierte U 937-Zellen) wurde durch konfokale Mikroskopie dargestellt. Die Stabilisierung der Nanopartikel-Suspensionen durch Sprühtrocknung mit α-Zyklodextrin ergab dispergierbare Partikel, die kleiner als 200 nm waren. Im Vergleich zu den üblichen Hilfsstoffen (Mannitol und Laktose) zeigte sich α-Zyklodextrin als ein effizienterer Stabilisator. Die erhaltenen Mikropartikel im Größenbereich von 4,3 µm sind für die Anwendung als Pulverinhalat geeignet. Die nach der Auflösung der Mikrotransporter erhaltenen Nanopartikel zeigten in den Zellkultur-Experimenten weniger Interaktion mit Makrophagen und ihre Aufnahme in Makrophagen scheint im Vergleich zu den Referenzpartikeln geringer zu sein.Die Nanopartikel ließen sich durch Sprühtrocknung direkt in zur Inhalation geeignete Pulver überführen. Dies ermöglicht eine effiziente pulmonale Applikation von Nanopartikeln in hohen Konzentrationen. The aim of this dissertation is to investigate and optimize the preparation of steroid loaded particles, to increase drug loading by enhanced polymer-drug interactions, and the surfactant free stabilization of nanoparticles in the dry state. Different particle preparation methods are described and advantages and drawbacks are discussed. As sample molecules for drug loading, budesonide and estradiol are explored. In chapter II, the versatile properties of nano- and microparticles are introduced and the advantages of nanoparticulate drug delivery to the lungs are elucidated. Especially, efficient and preservative delivery of nanoobjects to specific regions of the lungs is focused. Local pulmonary and systemic diseases are depicted and potential treatment by polymeric nanoparticles is presented. Nanoparticle preparations for small molecular drug delivery are discussed as well as for protein and peptides or nucleonic acids. In chapter III, loading of a corticosteroid hormone, budesonide, into particles is investigated. Drawbacks and opportunities of different preparation methods on drug loading of steroids in poly(lactide-co-glycolide) particles are illustrated. Nanoparticles dispersed in water are prepared by two fundamental different methods: “solvent displacement” and “solvent emulsion”. Drug loading and release are determined as key characteristics of the particles gained. Microparticles are prepared for comparison by spray-drying and a more sophisticated method, electro spraying. The aim of this chapter is to select preparation parameters enhancing drug loading and prolonged release for a combination of drug and polymer. In contrast, the chapter IV deals with the optimization of polymer properties to increase drug loading for estradiol, another steroid hormone. Cyclodextrins can form inclusion complexes with small molecules and increase drug solubility. Introduction of β-cyclodextrins in the polymer matrix are expected to increased drug-polymer interactions. Different core molecules are grafted with PLGA. The synthesized polymers are analyzed by size exclusion chromatography, differential scanning calorimetry, nuclear magnetic resonance spectroscopy and tested for hemolytic activity. Nanoparticles are prepared by “solvent displacement” and characterized regarding to size, drug loading and drug release in comparison to particles of cyclodextrin-polymer blends. The scope of this study is to investigate if drug loading efficacy for PLGA-nanoparticles can be increased by optimization of the polymer matrix by introduction of cyclodextrin binding sites. Finally, prepared nanoparticles are stabilized in chapter V. Stabilization in dry state is difficult for nanoobjects; high surface energy forces the particles to aggregation. The selection of appropriate spacer molecules is intended to reduce aggregation forces. Spray-drying is selected as the method of choice, since it is well established in drug manufacturing, and continuous fabrication is possible. Additionally, the application of suitable preparation conditions enables the microparticles to be used directly as transport vehicles for pulmonary delivery. Surface active substances can irritate the sensitive endothelia in the lungs, so that surfactants should be avoided. The aim of this investigation was to establish surfactant free microcarriers for the transport of redispersible nanoparticles. Chapter VI presents a short summary and gives some perspectives of this work. Lebhardt, Tobias Lebhardt Tobias ths Prof. Dr. Kissel Thomas Kissel, Thomas (Prof. Dr.) Philipps-Universität Marburg
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