Die Entwicklung eines halbwertszeitverlängerten Albumins

Die Entwicklung eines halbwertszeitverlängerten Albumins. Ausgehend von der bereits bekannten Bindung des FcRn an die dritte Domäne von Albumin und einer Prognose über die Bindestelle im Albumin von Seiten des „Molecular modelings“, konnte diese auf zwei Aminosäuren eingeschränkt und einen Bezug...

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Main Author: Claar, Philipp
Contributors: Keusgen, Michael (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2011
Pharmazeutische Chemie
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Die Entwicklung eines halbwertszeitverlängerten Albumins. Ausgehend von der bereits bekannten Bindung des FcRn an die dritte Domäne von Albumin und einer Prognose über die Bindestelle im Albumin von Seiten des „Molecular modelings“, konnte diese auf zwei Aminosäuren eingeschränkt und einen Bezug dieser zur Halbwertszeit von Albumin hergestellt werden. Durch die Herstellung dieses Bezuges wurde ein starkes Indiz für einen zuvor in der Literatur (Chaudhury C., 2003)* postulierten Recyclingmechanismus von Albumin durch den FcRn gewonnen. Der Bestimmung dieser Bindestelle gingen die Herstellung von dreizehn gentechnisch veränderten Varianten des humanen Albumins und des humanen FcRn als lösliches Protein voraus. Zur Analyse der Bindung zwischen den Albuminvarianten und dem FcRn wurde ein Bindungstest über das Prinzip der surface plasmon resonance etabliert und erfolgreich eingesetzt. Um einen Bezug zur der Halbwertszeit der Albumine im Blut herzustellen, wurden diese im Vergleich zum Albumin-Wildtyp Ratten appliziert und Abbaukinetiken erstellt. Das durch SPR charakterisierte Bindeverhalten der Albuminvarianten zum FcRn in vitro konnte so mit deren Abbau in vivo verglichen und ein Verhältnis zwischen der Bindung an den FcRn und der Halbwertszeit hergestellt werden. Das Ergebnis dieser Arbeit besteht in der Einschränkung einer Bindestelle des Albumins zum FcRn auf zwei Aminosäuren und der Beweis, dass diese einen Einfluss auf die Halbwertszeit von Albumin im Blut haben. Damit ist die Untersuchung der Bindung zwischen dem FcRn und Albumin einen wichtigen Schritt voran gekommen und das Ziel eines halbwertszeitverlängerten Albumins zur Fusion mit therapeutischen Proteinen einen Schritt näher gerückt. *Chaudhury C, Roopenian D. C, Anderson C . „The Major Histocompatibility Complex-related Fc Receptor for IgG (FcRn) binds Albumin and Prolongs its Lifespan.“ The Journal of Experimental Medicine, 2003: 315-322
DOI:https://doi.org/10.17192/z2011.0623