Elucidation of mechanism of disease resistance and persistence in chronic myeloid leukemia.

Die chronische myeloische Leukämie basiert auf einer klonalen Transformation hämatopoetischer Stammzellen, für die die Translokation t(9;22)(q34;q11) mit Entstehung der konstitutiv aktivierten BCR-ABL Tyrosinkinase kausal verantwortlich ist. IM ist ein spezifischer Inhibitor von BCR-ABL, der speziell für die Behandlung der CML entwickelt wurde und klinisch hochwirksam ist. Die große Mehrheit der mit IM behandelten Patienten erreichen stabile Langzeitremissionen. Trotz dieser enormen Wirksamkeit gibt es weiterhin zwei entscheidende Probleme unter IM. Zum einen kommt es bei einem Teil der Patienten unter IM zur Resistenzausbildung. Andererseits scheint die Substanz zwar antiproliferativ zu wirken, aber nicht in der Lage zu sein, CML Progenitor- und Stammzellen abzutöten. Dies führt zu Persistenz der Erkrankung im Knochenmark von CML Patienten und macht eine IM Dauertherapie als Standard erforderlich. Basierend auf in vitro Untersuchungen wurde eine Überexpression von BCR-ABL in CML Stammzellen unbehandelter CML Patienten als ein wesentlicher Mechanismus für IMpersistenz proklamiert, obwohl die BCR-ABL Expressionshöhen persistierender CML Vorläuferzellen unter IM unbekannt sind. Ebenso unklar ist, ob IM in vivo in der Tat nicht in der Lage ist, CML Stammzellen abzutöten. Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurde ein neuartiger IMpersistenzmechanismus beschrieben. Im Knochenmark von molekular in sehr guter Remission befindlichen Patienten unter IM wurde nach persistierenden CML Klonen gesucht, deren Frequenz und BCR-ABL Expressionshöhen bestimmt und mit denen von CML Patienten bei Erstdiagnose verglichen. Im Gegensatz zum aktuell etablierten Persistenzmodell konnte gezeigt werden, dass IM zu einer deutlichen Abnahme der BCR-ABL positiven Stammzellen bei Patienten in Remission unter IM führt und dass persistierende Klone BCR-ABL nicht überexprimierten, sondern nur sehr geringe BCR-ABL Mengen aufwiesen. Es konnte dann an primären Knochenmarkzellen gezeigt werden, dass eine niedrige Expression von BCR-ABL in der Tat zu einer IMresistenz führt, währenddessen die BCR-ABL Überexpression eine höhere Empfindlichkeit auf IM induzierte, andererseits aber auch die Entstehung von BCR-ABL Kinasemutationen als einem wesentlichen Mechanismus von IM resistenz katalysierte. Dies würde erklären, warum Patienten mit guter molekularer Remission unter IM eine vernachlässigbare Rate an sekundär IMresistenzausbildung aufweisen. Etwa 80% der CML Patienten zeigen eine reduzierte Expression des interferonregulierten Faktors, ICSBP. Die fehlende Expression von ICSBP wurde hier als ein BCR-ABL unabhängiger Mediator von IMresistenz und Kinasemutationsentstehung identifiziert. Diese Arbeit beschreibt somit zwei neue und potentiell klinisch relevante Ursachen von IM resistenz und –persistenz. Deren Kenntnis könnte zur Re-evaluation von Strategien zur Eradikation residueller CML Stammzellen und dem Überkommen von IM resistenz beitragen.