The Neuropeptide PACAP Mediates Stimulus-Transcription Coupling in Hypothalamic-Pituitary-Adrenocortical Axis and Sympathetic Nervous System - Implications for Acute and Chronic Stress Responses

Stress ist eine notwendige Reaktion aller Organismen auf die Anforderungen des Lebens. Durch ständige Anpassung an Reize aus der Aussenwelt und seinen inneren Organen bewirkt der Körper, dass seine normale Funktion unter stark variierenden Bedingungen aufrecht erhalten werden kann. Akute und adäquate Reaktionen auf derartige Reize (Stressoren) sind daher lebenswichtig, während zu schwache oder exzessive Reaktionen ein Risiko für die Gesundheit darstellen. Wenn Stress zudem chronisch wird, die Kosten ständiger Anpassung also zu hoch werden, kann dies zu einer Vielzahl an Krankheiten führen. Dieses Phänomen hat mittlerweile epidemische Ausmaße erreicht, besonders in westlichen Ländern, in denen Millionen von Menschen chronisch an physischen und seelischen Krankheiten leiden. Trotz intensiver Forschungsanstrengungen sind die Mechanismen, die Stressreaktionen zugrunde liegen, noch nicht vollständig bekannt. Unsere Experimente zeigen, dass das Neuropeptid PACAP für den Ablauf akuter Stressreaktionen notwendig ist. Aufbauend auf vorherigen Befunden aus unserem Labor liefern wir Hinweise darauf, dass das catecholaminerge System des Nebennierenmarks während Stressreaktionen des ANS PACAP-abhängig reguliert wird. Durch Induktion der Enzyme, welche die Biosynthese von Adrenalin steuern (Tyrosinhydroxylase, Phenylethanolamine N-methyltransferase), sowie von Neuropeptiden, welche die sekretorische Aktivität der Nebennieren modulieren (Galanin, Tac1, VIP), scheint PACAP funktionelle Plastizität im Zuge erhöhter Anforderungen zu gewährleisten. Diese Kopplung von Stimulus (Stressor) an Genexpression scheint Stressor-spezifischen Mustern zu folgen, denn Transkriptionsfaktoren, die für die Regulation der Enzyme und Neuropeptide in Frage kommen (z.B. Egr1, Fos, Nur77), werden zwar durch Immobilisierungsstress induziert, nicht aber durch Hypoglykämie. Desweiteren kontrolliert PACAP die Expression potentiell zytoprotektiver Faktoren (Ier3, Stc1) in den Nebennieren, sowohl in Reaktion auf Hypoglykämie als auch Immobilisierung. Von besonderer Bedeutung ist die Tatsache, dass die vorliegende Arbeit erstmalig Beweise dafür liefert, dass endogenes PACAP für Stressor-induzierte Aktivierung der HPA-Achse notwendig ist. Dies scheint zentral gesteuert zu werden, mittels PACAP-abhängiger Stimulation hypophysiotroper Neurone des Hypothalamus, denn die Induktion von CRH mRNA im PVN nach Immobilisierungsstress fällt in PACAP-defizienten Mäusen vollständig aus. Infolgedessen ist auch die Sekretion von ACTH und Corticosteron vermindert, besonders bei länger anhaltendem Stress, wohingegen basale Konzentrationen beider Hormone im Blutkreislauf denen normaler Mäuse gleichwertig sind. Diese PACAP-abhängigen Effekte scheinen entlang der gesamten HPA-Achse mit PACAP-abhängigen Genexpressionsmustern einher zu gehen, wobei induzierbare Transkriptionsfaktoren der Nr4a-Familie (nukleäre Rezeptoren) eine Rolle spielen. Unmittelbar nach Stimulation werden Nur77 (Nr4a1), Nurr1 (Nr4a2) und Nor1 (Nr4a3) PACAP-abhängig im PVN, der Hypophyse und der Nebennierenrinde exprimiert. Die Stressor-induzierte Regulation von Transkripten, welche StAR (steroidogenic acute regulatory protein) und SF-1 (steroidogenic factor 1) kodieren, ist in den Nebennieren PACAP-defizienter Mäuse signifikant verringert. Dies stellt die Verbindung dar zwischen zentraler, PACAP-abhängiger Steuerung der HPA-Achse, sowie peripherer, PACAP-abhängiger Produktion von Corticosteron. Über akute Stressreaktionen hinaus sind unsere Resultate potentiell bedeutsam für das Verständnis von Krankheiten, die mit chronischem Stress korrelieren. Diesbezüglich besonders wichtig sind unsere Ergebnisse zu PACAP-abhängiger Sekretion von Corticosteron. Während nämlich die initiale Phase in PACAP-defizienten Mäusen weitgehend intakt ist, ergibt sich im Verlauf anhaltender Stimulation eine deutliche Verminderung der Sekretion. Daher ist es denkbar, dass man die chronische Hypersekretion von Glucocorticoiden, die z.B. mit bestimmten psychiatrischen Erkrankungen einhergeht, durch Blockade von PACAP behandeln könnte, ohne dabei lebenswichtige akute Funktionen der HPA-Achse zu beeinträchtigen. Weitere Experimente werden die Mechanismen PACAP-abhängiger Stressreaktionen genauer untersuchen, um potentielle neue Therapieansätze zu entdecken. Das PACAP-defiziente Mausmodell wird dabei auf allen Ebenen von Stress – Verhalten, Physiologie, sowie zelluläre und molekulare Mechanismen – weiterhin wertvolle Ergebnisse bezüglich der Rolle dieses Neuropeptides liefern.