Octahedral ruthenium complexes as protein kinase inhibitors

A new strategy for the design of selective protein kinase inhibitors has been initiated with chemically inert metallo-pyridocarbazoles scaffold by the group of Prof. Meggers since 2004. The natural product staurosporine was used as lead structure, in which the indolocarbazole alkaloid structure was...

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Main Author: Feng, Li
Contributors: Meggers, Eric (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2010
Chemie
Subjects:
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Table of Contents: Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit einer Strategie zur Darstellung von selektiven Proteinkinaseinhibitoren unter Verwendung starrer, oktaedrischer Rutheniumkomplexe als Strukturmerkmal. Nanomolare Inhibitoren für die Proteinkinasen PAK1, MLCK und DAPK1, sowie ein picomolarer Inhibitor für die Proteinkinase Pim1 wurden entwickelt. Diese Inhibitoren weisen eine außerordentlich hohe Selektivität gegenüber den anderen Proteinkinasen auf. Die Darstellung der Organoruthenium-Inhibitoren für MLCK, DAPK1 und Pim1 erfolgte durch Verwendung einer Trithiacyclononan-Struktureinheit, verschiedener Pyridocarbazole sowie einer Variation der monodentaten Liganden, um auf diese Art und Weise eine optimale Inhibition der Proteinkinase zu erreichen. Das Metall dient hierbei ausschließlich der Orientierung der organischen Liganden um das Zentralatom und wechselwirkt nicht mit dem Protein. Der Erfolg der Entwicklung potenter und selektiver oktaedrischer Organoruthenium-Inhibitoren bestätigt die Flexibilität des Konzepts zum Design von Organometall-verbindungen als Proteinkinaseinhibitoren, das von unserer Gruppe entwickelt wurde.