Polymeric Micelles and Dendritic Amphiphiles for the Anticancer Drug Sagopilone: Solubilization, Formulation Development, and Toxicity Assessment

Die vorliegende Dissertation beschreibt die Entwicklung neuer parenteraler Formulierungen für Sagopilon, einem neuen Wirkstoff für die Krebstherapie, basierend auf Polymermizellen sowie neuartigen dendritischen Amphiphilen. Geeignete kolloidale Trägersysteme wurden identifiziert und hinsichtlich ihr...

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Main Author: Richter, Annett
Contributors: Kissel, Thomas (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:English
Published: Philipps-Universität Marburg 2010
Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Die vorliegende Dissertation beschreibt die Entwicklung neuer parenteraler Formulierungen für Sagopilon, einem neuen Wirkstoff für die Krebstherapie, basierend auf Polymermizellen sowie neuartigen dendritischen Amphiphilen. Geeignete kolloidale Trägersysteme wurden identifiziert und hinsichtlich ihres Solubilisationsvermögens, der Machbarkeit verschiedener Formulierungsansätze und ihrer Verträglichkeit bzw. Toxizität charakterisiert. Kapitel 2 beschreibt die systematische Untersuchung von Polymermizellen bestehend aus PEG-b-PLA (Polyethylenglykol-b-Polylaktid) und PEG-b-PCL (Polyethylenglykol-b-Polycaprolakton) Block-Copolymeren als Wirkstoffträgersysteme für Sagopilon. PEG2000-b-PDLLA2200, PEG2000-b-PCL2600 und PEG5000-b-PCL5000 wurden als bestgeeignete Polymere hinsichtlich einer effizienten Wirkstoffsolubilisation und Formulierungsstabilität identifiziert. Die resultierenden kolloidalen Strukturen waren nachweislich Kugelmizellen mit monomodaler Größenverteilung. Entgegen vorheriger Berichte waren berechnete Löslichkeitsparamter nicht prädiktiv, da sie eine gegensätzliche Präferenz zu den experimentell gewonnenen Daten aufwiesen. Außerdem wurde der beobachtete substanzielle Unterschied im Solubilisationsvermögen der beiden Stereoisomere des Polylaktids nicht abgedeckt. „Übersättigung“ der Mizellen ist ein herstellspezifisches Phänomen, welches nach Anwendung der Filmmethode beobachtet wurde. Die Ursache sowie die Löslichkeit von Sagopilon innerhalb der gebildeten Filme konnte durch den Nachweis der Bildung von Glaslösungen aufgeklärt werden, welche einen die Beladungskapazität der entsprechenden Mizellen überschreitenden Sagopilongehalt aufwiesen. Kapitel 3 beschreibt Stabilitätsuntersuchungen und verschiedene Formulierungsansätze für die aus der vorangegangenen Studie resultierenden Polymermizellen sowie deren Verträglichkeitstestung in vitro als auch in vivo. Im Gegensatz zu der vergleichbaren thermodynamischen Mizellstabilität unterschieden sich die untersuchten Mizellen deutlich in ihrer kinetischen Stabilität. Dabei waren die PEG-b-PCL Mizellen deutlich stabiler. Die Herstellung redispergierbarer Lyophilisate von PEG-b-PCL Mizellen war in Anwesenheit zusätzlicher, kristallisationsverhindernder Hilfsstoffe machbar. Die Machbarkeit eines neuen Formulierungsansatzes für PEG-b-PLA Mizellen bestehend aus Sagopilon-beladenen Polymerfilmen zur späteren Dispergierung sowie der Nachweis der Temperatur als wichtigster stabilititätsbestimmender Faktor konnten zum ersten Mal gezeigt werden. Unabhängig des verwendeten Polymers waren die Sagopilon-haltigen Polymermizellen gleichermaßen wirksam gegenüber Zevixkarzinomzellen. In vivo wurde eine sehr gute Verträglichkeit der unbeladenen Trägersysteme beobachtet und eine maximal tolerierbare Sagopilon-Dosis von 6 mg/kg bestimmt. Dieser Wert ist erniedrigt gegenüber einer Cyclodextrin-haltigen Sagopilonformulierung und möglicherweise auf einen verlangsamten Wirkstoffabbau im Serum und somit einer höheren effektiven Dosis zurückzuführen. In ihrer Gesamtheit machen diese Ergebnisse deutlich, dass Polymermizellen, insbesondere auf Basis von PEG-b-PCL, wichtige Bedingungen zur Herstellung und Anwendung parenteraler Formulierungen erfüllen. Außerdem weisen sie ein exzellentes Potenzial für die weitergehende präklinische als auch klinische Testung von Sagopilon in verschiedenen Tumormodellen auf. Kapitel 4 beschreibt Untersuchungen zur Struktur-Wirkungs-Beziehung neuartiger Glycerol basierter Amphiphile hinsichtlich des Solubilisationsvermögens für Sagopilon, der Stabilität entsprechender Formulierungen und deren Zytotoxizität. Die untersuchten Amphiphile bestehen aus einer hydrophilen Kopfgruppe aus dendritischem Polyglycerol gekoppelt an einen C18 Alkylrest und verschiedenen hydrophoben Modifikationen. Sie wiesen deutlich höhere Solubilisationskapazitäten verglichen mit parenteralen Standardhilfsstoffen auf. Die größte Löslichkeitsverbesserung wurde in Anwesenheit einer diaromatischen Struktur an der Schnittstelle zwischen hydrophober Schwanz- und hydrophiler Kopfgruppe erzielt und macht die bevorzugte Wirkstofflokalisation an der Grenzfläche zwischen Mizellkern und –hülle deutlich. Unabhängig von der vorliegenden Kernstruktur wiesen alle Formulierungen ein ausgezeichnetes Stabilitätsprofil auf und erfüllen somit weitere wichtige Voraussetzungen für neue Hilfsstoffe. Die geringste Toxizität gegenüber primären Endothelzellen zeigte die Struktur, welche eine Naphthylendgruppe enthielt, mit vergleichbaren Werten wie Cremophor® EL und Polysorbate 80. Somit weisen diese neuartigen Amphiphile ein großes Potenzial hinsichtlich der Solubilisation und Formulierung schwerlöslicher Wirkstoffe auf.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2010.0449