Optimiertes Design kombinatorischer Verbindungsbibliotheken durch Genetische Algorithmen und deren Bewertung anhand wissensbasierter Protein-Ligand Bindungsprofile

In dieser Arbeit sind die zwei neuen Computer-Methoden DrugScore Fingerprint (DrugScoreFP) und GARLig in ihrer Theorie und Funktionsweise vorgestellt und validiert worden. DrugScoreFP ist ein neuartiger Ansatz zur Bewertung von computergenerierten Bindemodi potentieller Liganden für eine bestimmte...

Ausführliche Beschreibung

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1. Verfasser: Pfeffer, Patrick
Beteiligte: Klebe, Gerhard (Prof. Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2009
Pharmazeutische Chemie
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Verbindungsbibliothek
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Docking
Wirkstoffdesign
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Genetische Algorithmen
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Bewertungsfunktionen
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Genetische Algorithmen
Pfeffer, Patrick
This thesis describes the theory, development, application and validation of two new chemoinformatic tools to find new drugs named DrugScoreFP and GARLig. DrugScoreFP is an extension of the well-known scoring function DrugScoreCSD. The method can be used for rescoring docking solutions by adding structural information from a user-defined set of protein-ligand complexes resulting in a tailor-made protein-specific scoring function. The new method demonstrates significant improvements in finding near-native poses in comparison to 12 established scoring functions. Using the in-house investigated protein structures trypsin, thermolysin and tRNA-guanin transglycosylase (TGT), we identified six fragment-sized molecules which were found to inhibit these targets and one thermolysin crystal structure in complex with one of the predicted fragments. GARLig is a library design tool based on docking and a self-adaptive genetic algorithm for structure-based sidechain-optimization of small molecule skeletons. Multiple scoring functions such as AutoDock4 Score, GOLDScore and DrugScoreCSD can be applied to the search procedure as possible decision criteria for potential library candidates. The program has been validated on trypsin, thrombin, factor Xa, plasmin and cathepsin D. GARLig was able to find natural substrates and known binders by validating less than 8% of large combinatorial libraries, meanwhile outperforming other search strategies such as a random search and a Monte Carlo Sampling.
Optimiertes Design kombinatorischer Verbindungsbibliotheken durch Genetische Algorithmen und deren Bewertung anhand wissensbasierter Protein-Ligand Bindungsprofile
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description In dieser Arbeit sind die zwei neuen Computer-Methoden DrugScore Fingerprint (DrugScoreFP) und GARLig in ihrer Theorie und Funktionsweise vorgestellt und validiert worden. DrugScoreFP ist ein neuartiger Ansatz zur Bewertung von computergenerierten Bindemodi potentieller Liganden für eine bestimmte Zielstruktur. Das Programm basiert auf der etablierten Bewertungsfunktion DrugScoreCSD und unterscheidet sich darin, dass anhand bereits bekannter Kristallstrukturen für den zu untersuchenden Rezeptor ein Referenzvektor generiert wird, der zu jedem Bindetaschenatom Potentialwerte für alle möglichen Interaktionen enthält. Für jeden neuen, computergenerierten Bindungsmodus eines Liganden lässt sich ein entsprechender Vektor generieren. Dessen Distanz zum Referenzvektor ist ein Maß dafür, wie ähnlich generierte Bindungsmodi zu bereits bekannten sind. Eine experimentelle Validierung der durch DrugScoreFP als ähnlich vorhergesagten Liganden ergab für die in unserem Arbeitskreis untersuchten Proteinstrukturen Trypsin, Thermolysin und tRNA-Guanin Transglykosylase (TGT) sechs Inhibitoren fragmentärer Größe und eine Thermolysin Kristallstruktur in Komplex mit einem der gefundenen Fragmente. Das in dieser Arbeit entwickelte Programm GARLig ist eine auf einem Genetischen Algorithmus basierende Methode, um chemische Seitenkettenmodifikationen niedermolekularer Verbindungen hinsichtlich eines untersuchten Rezeptors effizient durchzuführen. Zielsetzung ist hier die Zusammenstellung einer Verbindungsbibliothek, welche eine benutzerdefiniert große Untermenge aller möglichen chemischen Modifikationen Ligand-ähnlicher Grundgerüste darstellt. Als zentrales Qualitätskriterium einzelner Vertreter der Verbindungsbibliothek dienen durch Docking erzeugte Ligand-Geometrien und deren Bewertungen durch Protein-Ligand-Bewertungsfunktionen. In mehreren Validierungsszenarien an den Proteinen Trypsin, Thrombin, Faktor Xa, Plasmin und Cathepsin D konnte gezeigt werden, dass eine effiziente Zusammenstellung Rezeptor-spezifischer Substrat- oder Ligand-Bibliotheken lediglich eine Durchsuchung von weniger als 8% der vorgegebenen Suchräume erfordert und GARLig dennoch im Stande ist, bekannte Inhibitoren in der Zielbibliothek anzureichern.
author Pfeffer, Patrick
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contents This thesis describes the theory, development, application and validation of two new chemoinformatic tools to find new drugs named DrugScoreFP and GARLig. DrugScoreFP is an extension of the well-known scoring function DrugScoreCSD. The method can be used for rescoring docking solutions by adding structural information from a user-defined set of protein-ligand complexes resulting in a tailor-made protein-specific scoring function. The new method demonstrates significant improvements in finding near-native poses in comparison to 12 established scoring functions. Using the in-house investigated protein structures trypsin, thermolysin and tRNA-guanin transglycosylase (TGT), we identified six fragment-sized molecules which were found to inhibit these targets and one thermolysin crystal structure in complex with one of the predicted fragments. GARLig is a library design tool based on docking and a self-adaptive genetic algorithm for structure-based sidechain-optimization of small molecule skeletons. Multiple scoring functions such as AutoDock4 Score, GOLDScore and DrugScoreCSD can be applied to the search procedure as possible decision criteria for potential library candidates. The program has been validated on trypsin, thrombin, factor Xa, plasmin and cathepsin D. GARLig was able to find natural substrates and known binders by validating less than 8% of large combinatorial libraries, meanwhile outperforming other search strategies such as a random search and a Monte Carlo Sampling.
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