Expression von membranständigen Proteasen bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

Die Darmerkrankungen M. Crohn und Colitis ulcerosa gehören zur Gruppe der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Diese Erkrankungen stehen wegen ihres langen, schweren und teilweise mit multiplen Komplikationen einhergehenden Verlaufes seit langem im Fokus der Wissenschaft. Sie sind durch eine di...

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Himpel, Michael
Beteiligte: Böhm, Stephan (Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2009
Innere Medizin
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:Die Darmerkrankungen M. Crohn und Colitis ulcerosa gehören zur Gruppe der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Diese Erkrankungen stehen wegen ihres langen, schweren und teilweise mit multiplen Komplikationen einhergehenden Verlaufes seit langem im Fokus der Wissenschaft. Sie sind durch eine diskontinuierliche, segmentale, im ganzen Gastrointestinaltrakt alle Wandschichten betreffende Entzündung (M. Crohn) bzw. eine kontinuierliche, die oberflächlichen Schleimhautschichten mit einbeziehende Entzündung (Colitis ulcerosa) charakterisiert. Die Hauptlokalisation für Läsionen bei M. Crohn liegt im terminalen Ileum bzw. proximalen Colon, die der Colitis ulcerosa befindet sich immer im Rectum und dehnt sich nachfolgend nach proximal aus. Die Hauptkomplikationen des M. Crohn liegen in Stenosen des Darmes, Fistelungen und Abszessen, bei der Colitis ulcerosa in Blutungen und einem im Vergleich zum M. Crohn weit erhöhten Entartungsrisiko begründet. Obwohl die Krankheitsbilder schon lange bekannt sind, konnte ihre genaue Ursache noch nicht eindeutig bestimmt werden. Viele Studien befassten sich mit der Pathogenese der beiden Erkrankungen. Unter anderem werden geographische, ethnische bzw. genetische Faktoren sowie bestimmte Verhaltensweisen, Infektionen, genetische Veränderungen, das Alter der Probanden sowie deren Geschlecht, virale bzw. bakterielle Infektionen sowie autoimmune Reaktionen als Faktoren diskutiert. Es häufen sich die Hinweise, dass virale bzw. bakterielle Infektionen, eine gestörte Schleimhautbarriere sowie autoimmune Entzündungsreaktionen für die Auslösung und Unterhaltung dieser Entzündungen ursächlich sind. Auf immunhistochemischer Ebene konnte z.B. eine verstärkte Expression des Protease-aktivierten Rezeptor 2 (PAR2) und von Tumornekrosefaktor alpha (TNFa) aufgezeigt werden. PAR2 ist ein G-proteingekoppelter Rezeptor, dessen Expression vor allem im Gastrointestinaltrakt nachgewiesen wurde. PAR2 kann durch eine proteolytische Spaltung, z.B. durch Trypsin, Chymotrypsin, aber auch durch membranständige Serin-Proteasen (TTSP) aktiviert werden. Bis heute ist jedoch die Funktion von PAR2 in Physiologie und Pathophysiologie des Gastrointestinaltraktes noch immer unzureichend verstanden. Um ein besseres Verständnis der Funktion von PAR2 in Bezug auf Entzündungsreaktionen zu erhalten, war die Fragestellung dieser Arbeit, das Expressionsmuster der den Rezeptor beeinflussenden Faktoren zu evaluieren. Zu diesen Faktoren gehören zum Beispiel die Gruppe der membranständigen Serin-Proteasen. Neben der Aktivierung von PAR2 übernehmen die membranständigen Serin-Proteasen wichtige Aufgaben in diversen physiologischen wie auch pathophysiologischen Zellfunktionen. Unter anderem sind sie in Aufgaben bei der Zellentwicklung, der Gerinnung, der Komplementaktivierung, der Wundheilung, der Verdauung, der Zell-Zell-Interaktion, aber auch bei Entzündungsreaktionen sowie bei Tumorwachstum und Metastasierung eingebunden. Bis heute gibt es in der Literatur keine Studien, die das Expressionsmuster der membranständigen Serin-Proteasen bei Entzündungen wie den chronisch entzündlichen Darmerkrankungen widerspiegeln. Aus diesem Grund haben wir bei vier Vertretern der membranständigen Serin-Proteasen das Expressionsmuster bei Gewebsbiopsieproben von Patienten mit M. Crohn und Colitis ulcerosa näher untersucht. Unsere Ergebnisse weisen für die gemessenen membranständigen Serin-Proteasen (TMPRSS2, TMPRSS4, MTSP-1 und Hepsin) erstmals ein statistisch signifikantes, deutlich erhöhtes Expressionsmuster bei den chronisch entzündlichen Darmerkrankungen M. Crohn und Colitis ulcerosa nach. Die statistisch signifikant erhöhte Expression der gemessenen membranständigen Serin-Proteasen liefert weitere Hinweise, dass die membranständigen Serin-Proteasen, zum Teil PAR2 vermittelt, in die Auslösung bzw. Unterhaltung und Modulation der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen eingebunden sind. Für die Genese der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen könnte dies, wie frühere Studien schon proklamierten, eine Serin-Protease abhängige Störung der Schleimhautbarriere sowie der mucosalen Immunabwehr bedeuten. Auch ist eine über membranständige Serin-Proteasen vermittelte Tumorgenese von colorectalen Karzinomen bei der Colitis ulcerosa denkbar. Mit diesem Wissen könnte in Zukunft möglicherweise ein diagnostischer Ansatz über die membranständigen Serin-Proteasen als Tumormarker sowie ein therapeutischer Ansatz über die selektive Blockade der Proteasen gegeben sein. Es gibt derzeit jedoch keine Daten, die das Expressionsverhalten der membranständigen Serin-Proteasen bei Tumoren von Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen näher beleuchten. Deshalb sind in der Zukunft weitere Untersuchungen notwendig, um die Genese sowie Therapie dieser Erkrankungen und aller auftretenden Komplikationen besser verstehen zu können.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2009.0683