Cathelicidin regulates homeostasis of innate immune responses

Das menschliche antimikrobielle Peptid Cathelicidin fungiert als Effektor- Molekül des angeborenen Immunsystems mit direkten antimikrobiellen und immunmodulatorischen Funktionen. LL-37 ist das einzige Cathelicidin des Menschen. Ziel dieser Studie war es zu prüfen, ob Cathelicidin die Antwort neu...

Ausführliche Beschreibung

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Alalwani, Mohamad Sadek
Beteiligte: Bals, Robert ( Pro. Dr. Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Englisch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2009
Medizin
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:Das menschliche antimikrobielle Peptid Cathelicidin fungiert als Effektor- Molekül des angeborenen Immunsystems mit direkten antimikrobiellen und immunmodulatorischen Funktionen. LL-37 ist das einzige Cathelicidin des Menschen. Ziel dieser Studie war es zu prüfen, ob Cathelicidin die Antwort neutrophiler Granulozyten auf mikrobielle Stimulation moduliert. Wir untersuchten außerdem, ob bei akutem Lungenversagen, dass durch Naphthalin induziert wurde, die Anwesenheit von Cathelicidin das Auftreten eines Lungenemphysems reduziert und die Regenerationsfähigkeit pulmonaler Epithelzellen erhöht. Neutrophile Granulozyten wurden mit LPS, Staphylococcus aureus und Pseudomonas aeruginosa nach Inkubation mit LL-37 stimuliert. Die Zytokin-Produktion wurde per ELISA gemessen. Die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) von Neutrophilen wurde über Luminometrie und ein Flowzytometrsche Methoden bestimmt. Neutrophile wurden aus dem Peritoneum von CRAMP defizienten und Wildtyp-Mäusen isoliert und mit LPS stimuliert. TNF-a wurde per ELISA im Überstand gemessen. Die Inkubation mit LL-37 führt zu einer deutlich verringerten Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen durch humane Neutrophile, die mit TLR-Liganden oder ganzen Bakterien angeregt wurden. Ein Lungenemphysem wurde in Mäusen durch intratracheae Installation von Elastase induziert und die Induktion des Emphysem über morphologische Parameter wie den mittleren linear Intercept (Lm) analysiert. Um zu testen, ob Cathelicidin die Regenerationsfähigkeit von Lungengewebe erhöht, wurde eine selektive Schädigung muriner bronchiolärer Clara-Zellen durch Naphthalin induziert. Die Regenerationsfähigkeit von Clara-Zellen wurden durch Bestimmung der Zellzahl immunhistochemische Färbungen für CC10-Protein bestimmt. LL-37 induziert die Produktion von ROS und die zunehmende Phagozytose von Bakterien in Neutrophile. Neutrophile aus CRAMP-defizienten Mäusen gegeben deutlich mehr TNF-a nach LPS-Stimulation frei und weisen eine verringerte antimikrobielle Aktivität im Vergleich zu Neutrophilen aus Wildtyp-Tiere auf. Das Fehlen von Cathelicidin in CRAMP defizienten Mäusen führt zu signifikant verringerter Regenerationsfähigkeit von Epithelzellen der Atemwege und begünstigt die Entstehung eines durch Elastase induzierten Lungenemphysems. Zusammenfassend ist festzustellen, dass LL-37 die Reaktion verschiedener Mechanismen des angeborenen Immunsystems moduliert, die an der Gewebshomöostase und der Entstehung von Entzündungen beteiligt sind. Cathelicidin steuert die Freisetzung von Entzündungsmediatoren bei gleichzeitiger Erhöhung der antimikrobiellen Aktivität neutrophiler Granulozyten antimikrobielle Aktivität.