Charakterisierung der humoralen und zellulären Autoimmunantwort nach B-Zell-depletierender Therapie beim Pemphigus vulgaris

Pemphigus vulgaris (PV) ist eine schwere, potenziell lebensbedrohliche, Autoimmunerkrankung mit ausgeprägter Blasenbildung und erosiven Substanzdefekten an der Haut und/oder den Schleimhäuten. Die Blasenbildung ist eine Folge der Akantholyse epidermaler Keratinozyten und wird durch IgG-Autoantikörpe...

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Main Author: Nagel, Angela
Contributors: Hertl, Michael (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2009
Hautkrankheiten
Subjects:
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Description
Summary:Pemphigus vulgaris (PV) ist eine schwere, potenziell lebensbedrohliche, Autoimmunerkrankung mit ausgeprägter Blasenbildung und erosiven Substanzdefekten an der Haut und/oder den Schleimhäuten. Die Blasenbildung ist eine Folge der Akantholyse epidermaler Keratinozyten und wird durch IgG-Autoantikörper, die gegen die desmosomalen Adhäsionsproteine Desmoglein (Dsg) 3 +/- Dsg1 gerichtet sind, induziert. Trotz des allgemein gebräuchlichen Einsatzes immunsuppressiver Medikamente ist die Behandlung des PV sehr komplex. Adjuvante Behandlungsstrategien, wie die Immunadsorption und die Verabreichung des monoklonalen anti-CD20 Antikörpers, Rituximab, wurden erfolgreich in der Therapie schwerer Krankheitsverläufe des PV eingesetzt. Die Applikation von Rituximab resultiert in einer klinischen Langzeitremission, die wahrscheinlich Folge der Depletion autoreaktiver Gedächtnis-B-Zellen als Vorläufer autoantikörperproduzierender Plasmazellen ist. Obwohl PV als autoantikörpervermittelte, organspezifische Autoimmunerkrankung eingestuft wird, besitzen Dsg3-reaktive CD4+ T-Zellen für die Induktion und Aufrechterhaltung der Erkrankung eine entscheidende Bedeutung. In der vorliegenden Studie wurde der Einfluss von Rituximab auf die Frequenzen autoreaktiver Dsg3-spezifischer CD4+ T-Helfer (Th)-Zellen untersucht. Zwölf PV-Patienten mit schwerer und/oder refraktärer Erkrankung, welche einen Zyklus Rituximab in Kombination mit systemischer immunsuppressiver Medikation erhielten, wurden in die Studie inkludiert. Über einen zwölfmonatigen Beobachtungszeitraum nach Behandlung wurden die Frequenzen peripherer Dsg3-spezifischer Th1-und Th2-Zellen im Blut der behandelten Patienten bestimmt. Nach Applikation von Rituximab war eine signifikante Abnahme Dsg3-reaktiver CD4+ Th1- und Th2-Zellen detektierbar, welche der, bereits eine Woche nach Behandlung einsetzenden und durchschnittlich sechs bis zwölf Monate anhaltenden, vollständigen B-Zell-Depletion direkt nachgeschaltet war. Die ermittelten Frequenzen der autoreaktiven Th1- und Th2-Zellen korrelierten sehr gut mit dem klinischen Status der PV-Patienten, d.h. nach Rituximab-Behandlung kam es parallel zur Induktion einer Krankheitsremission bis sechs Monate nach Therapie bei allen Patienten zu einer signifikanten Abnahme der Dsg3-spezifischen Th-Zellen. Neun PV-Patienten befanden sich zwölf Monate nach Behandlung weiterhin in klinischer Remission und zeigten auch zu diesem Zeitpunkt stark verminderte Zahlen autoreaktiver Th-Zellen im peripheren Blut, während bei drei PV-Patienten, die zwölf Monate nach Therapie ein Rezidiv aufwiesen, ein erneuter Anstieg der Dsg3-spezifischen Th1- und Th2-Zellen zu verzeichnen war. Interessanterweise blieben die Frequenzen der allgemeinen CD3+, CD3+CD4+ und CD3+CD8+ T-Zellen sowie der Tetanus Toxoid-spezifischen Th1-Zellen von der Behandlung unbeeinflusst. Die Ergebnisse lassen einen grundsätzlich zweifachen Effekt von Rituximab vermuten: i) die direkte Depletion von CD20+ autoreaktiven B-Zellen und demzufolge der Vorläufer autoantikörper-sezernierender Plasmazellen und ii) die Abnahme autoreaktiver CD4+ T-Zellen als indirekte Folge der Depletion autoreaktiver B-Zellen in ihrer Funktion als antigenpräsentierende Zellen. Zusätzlich zur Wirkung auf die zelluläre Immunantwort hat Rituximab wahrscheinlich großen Einfluss auf wichtige Überlebens- und Wachstumsfaktoren von B-Lymphozyten. Deshalb wurde der Einfluss von Rituximab auf die B-Zell-aktivierenden Faktoren BAFF (B cell activating factor of the TNF (tumor necrosis factor) family) und APRIL (a proliferation-inducing ligand) im Serum von 19 PV-Patienten untersucht, welche in Abhängigkeit des durchgeführten Therapieschemas in drei Gruppen eingeteilt wurden. Die erste Gruppe wurde ausschließlich mit immunsuppressiven Medikamenten behandelt, die zweite Gruppe mit Immunsuppressiva und adjuvanter Immunadsorption und die dritte Gruppe mit Immunsuppressiva und adjuvantem Rituximab. Es zeigte sich lediglich in den Rituximab-behandelten Patienten eine signifikante und sehr ausgeprägte Induktion von BAFF, die invers mit der Zahl peripherer B-Zellen korrelierte. Weder Patienten unter alleiniger immunsuppressiver Medikation noch unter adjuvanter Immunadsorption zeigten Änderungen in der Konzentration von zirkulierendem BAFF. Im Gegensatz zu BAFF blieb APRIL von allen drei Therapieschemen unbeeinflusst. Interessanterweise zeigte sich bei allen PV-Patienten eine Reduktion der Dsg3-spezifischen Autoantikörpertiter im Serum, während die Konzentrationen der pathogenspezifischen anti-Varizella-Zoster-Virus und anti-Epstein-Barr-Virus IgG-Antikörper einzig in der Gruppe der Rituximab-behandelten Patienten signifikant erhöht waren. Diese Induktion der pathogenspezifischen Antikörper wies eine Korrelation zu den ansteigenden BAFF-Konzentrationen im Serum auf, was eine unterschiedliche Wirkung von Rituximab, und konsekutiv BAFF, auf die Antikörperproduktion autoreaktiver und pathogenspezifischer Plasmazellen vermuten lässt.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2009.0507