Untersuchungen zur Cyclooxygenase-abhängigen Nephrogenese bei der Maus

Die Einnahme von NSAIDs während der Schwangerschaft, speziell im 3. Trimenon, stellt beim Menschen ein erhebliches Problem für die fetale Nierenentwicklung dar. Zahlreiche tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass durch selektiven Knockout des COX-2-Gens, aber auch durch pharmakologische Inhi...

Ausführliche Beschreibung

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Herud, Andreas
Beteiligte: Nüsing, Rolf Michael (Prof. Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2009
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:Die Einnahme von NSAIDs während der Schwangerschaft, speziell im 3. Trimenon, stellt beim Menschen ein erhebliches Problem für die fetale Nierenentwicklung dar. Zahlreiche tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass durch selektiven Knockout des COX-2-Gens, aber auch durch pharmakologische Inhibition der Cyclooxygenase-2 von NSAIDs, die Nephrogenese nachhaltig beeinträchtigt wird. So stellten sich diese Nieren makroskopisch als klein und blass dar. Mikroskopisch konnte das Bild einer unterentwickelten Niere mit kleinen, zusammengedrängten, subkapsulär gelegenen Glomeruli beobachtet werden. Diese Glomeruli liegen in einem dünnen Kortex mit zystischen Formationen. Die Tiere verstarben nach 4-5 Monaten aufgrund der resultierenden Niereninsuffizienz. In der vorliegenden Arbeit wurden, um die schädigenden Einflüsse der NSAIDs noch einmal näher zu beleuchten, Versuche mit verschiedenen, in der Klinik eingesetzten, selektiven COX-2-Hemmern durchgeführt. Es wurde zudem der Frage nachgegangen, über welche Mechanismen bzw. Rezeptoren Prostaglandine die Nephrogenese beeinflussen. Dazu kamen neben Agonisten an EP-2- und EP-4-Rezeptoren auch solche an PPARγ- und PPARδ-Rezeptoren zum Einsatz. Ein EP-4-Antagonist im EP-2-/--Modell sollte dessen besondere Bedeutung zeigen. Des Weiteren wurden die vasodilatativen Effekte diverser NO-Substanzen auf die Nephrogenese untersucht. Es zeigte sich sowohl für Agonisten am EP-2-Rezeptor als auch für solche am EP-4-Rezeptor ein in dosisabhängiger Weise überaus positiver Effekt, was die Glomerulumvolumina angeht, sodass die behandelten Tiere nicht von denen des Wildtyps unterschieden werden können. Dabei erwies sich der EP-4-Rezeptor als der mit den deutlicheren Effekten. In puncto Distanzen der einzelnen Glomeruli von der Nierenkapsel, was ein Hinweis für die Kortexreifung darstellt, war nur vom EP-4-Agonisten ein Partialeffekt zu verzeichnen. Dabei spielte die Konzentration keine Rolle. Von den NO-Substanzen zeigte nur NOC-12 einen minimalen, wenn auch signifikant positiven Effekt auf die Glomerulumvolumina. Die mit Spermine NONOate behan- delten Tiere waren, außer in einer Konzentration von 1000 μg/ml, hier nicht signifikant vom unbehandelten COX-2-/--Tier zu unterscheiden. Bei den Distanzen der Glomeruli von der Nierenkapsel war ein über das Bild der unbehandelten COX-2-/--Maus hinaus signifikant schädigender Effekt zu beobachten. Auch die Ergebnisse der PPARγ- bzw. PPARδ-Agonisten sind durchweg ernüchternd. Keine der eingesetzten Substanzen, Troglitazone und GW 501516, konnte ein positives Ergebnis, was die Glomerulumvolumina und die Distanzen der Glomeruli von der Nierenkapsel angeht, aufweisen. Vielmehr zeigen sie sich noch über das COX-2-/--Bild hinaus schädigend. Einzig das mit GW501516 behandelte Tier war von einem unbehandelten COX-2-/--Tier, in Bezug auf die Distanzen der Glomeruli von der Nierenkapsel, nicht signifikant zu unterscheiden. Der selektive COX-2-Hemmer SC-236 weist ein von der Dosis und von der Applika- tionsart abhängiges Ergebnis auf. Dies gilt sowohl für die Glomerulumvolumina als auch für die Distanzen der Glomeruli von der Nierenkapsel. Die mit 30 μg/ml SC-236, mit Parecoxib und mit Rofecoxib behandelten Nieren sind von der einer COX-2-/--Maus, in puncto Glomerulumvolumina signifikant zu unterscheiden. Das gilt jedoch nicht für die Distanzen der Glomeruli von der Nierenkapsel. Hier haben Parecoxib und Rofecoxib nur einen Partialeffekt, wobei Rofecoxib das stärker wirksame ist. Bei SC-236 reicht die Spannweite von Partialeffekt bis hin zu über das COX-2-/--Bild hinaus schädigend. Der eingesetzte EP-4-Antagonist zeigte im EP-2-/--Modell in beiden Bereichen einen signifikanten Partialeffekt. Hier sind wahrscheinlich höhere Konzentrationen nötig, um ein volles COX-2-/--Bild zu erzeugen. Insgesamt hat sich gezeigt, dass die regelgerechte Nierenentwicklung, speziell was die Glomerulumvolumina angeht, sehr stark sowohl vom EP-2-Rezeptor als auch vom EP-4-Rezeptor abhängig ist. Für die richtigen Distanzen der Glomeruli von der Nierenkapsel scheint nicht allein der EP-4 Rezeptor verantwortlich zu sein. Hier müssen noch weitere Mechanismen eine Rolle spielen. Die Prozesse über die Kernrezeptoren PPARγ und PPARδ sind es wohl nicht, sodass dieser Sektor wieder verlassen werden kann. Auch vasodilatative Mechanismen scheinen nicht zum Ziel zu führen. Möglich, dass das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) eine entsprechende Rolle spielt und es einfach auf die richtige Balance der einzelnen Systeme ankommt. Dies sollte in weiteren Untersuchungen nicht außer Acht gelassen werden. Der Einsatz von NSAIDs während der fetalen Nierenentwicklung, speziell im 3. Trimenon, kann aufgrund der gezeigten erheblichen Schäden nicht empfohlen werden. Sie sind vielmehr kontraindiziert.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2009.0043