Die Induktion von CCL3, IRF-1, IRF-7 und IL-24 durch Influenza A Virus-Infektion von Monozyten und die Bedeutung eines essentiellen Abschnittes im CCL3-Promotor

Im Verlauf einer Infektion mit dem Influenza-Virus A/PR/8 werden nicht nur respiratorische Epithelien, sondern auch Monozyten und Makrophagen infiziert. Obwohl diese für die Replikation des Virus nur eine untergeordnete Rolle spielen, sind sie für die Koordination und Verstärkung der Immunantwort de...

Ausführliche Beschreibung

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Becker, Mike
Beteiligte: Gemsa, Diethard (Prof. Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2008
Hygiene u. Med. Mikrobiologie mit Medizinaluntersuchungsamt
Schlagworte:
IRF
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:Im Verlauf einer Infektion mit dem Influenza-Virus A/PR/8 werden nicht nur respiratorische Epithelien, sondern auch Monozyten und Makrophagen infiziert. Obwohl diese für die Replikation des Virus nur eine untergeordnete Rolle spielen, sind sie für die Koordination und Verstärkung der Immunantwort des Körpers auf die Infektion wichtig. Diese Funktionen an der Schnittstelle zwischen angeborener und erworbener Immunität üben Monozyten/Makrophagen u.a. über die Sekretion regulatorischer Moleküle wie z.B. Zytokine und Chemokine aus. Auch bei der Infektion primärer Monozyten mit Influenza A-Viren kommt es zur Freisetzung einer Vielzahl von Zytokinen und Chemokinen, wie z.B. CCL3 (MIP-1α). CCL3 und seine Rezeptoren CCR2 und CCR5 regulieren die Immunantwort bei einer Influenza A-Virusinfektion durch die Rekrutierung mononukleärer Zellen und die Verstärkung bzw. Aktivierung anderer Immunzellen, u.a. auch der T-Zellen. In dieser Arbeit wurde die transkriptionelle Regulation der Induktion von CCL3 durch Influenza A/PR/8 in Monozyten untersucht. Im CCL3-Promotor wurde ein Abschnitt identifiziert, der essentiell ist für eine Induktion von CCL3 durch die Infektion mit Influenza A/PR/8 oder durch eine Stimulation mit LPS. Es konnte gezeigt werden, dass die beiden potentiellen Bindungsstellen für Transkriptionsfaktoren innerhalb dieses regulatorischen DNA-Abschnittes (MNP und ICK) synergistisch wirken, d.h. nur zusammen eine maximale Induktion von CCL3 als Antwort auf den entsprechenden Stimulus möglich ist. Dies gilt sowohl für die Influenza A-Infektion als auch für die LPS-Stimulation. Es gibt starke Hinweise dafür, dass an einer dieser beiden Bindungsstellen, MNP, der Transkriptionsfaktor C/EBPβ bindet; der oder die bindenden Faktoren an der ICK-Stelle konnten bisher nicht identifiziert werden. Die Tatsache, dass sowohl eine Influenza A-Infektion als auch eine Stimulation mit LPS das Chemokin CCL3 über die beiden Bindungsstellen MNP und ICK induzieren kann, spricht für eine Aktivierung der dort bindenden Faktoren im Rahmen einer Kernantwort (core response), die als Reaktion auf verschiedene Stimuli vorkommt und stellt damit auch ein interessantes Ziel zu einer möglichen Intervention dar. Zu den Transkriptionsfaktoren, die eine Aktivierung des Immunsystems sowohl bei viralen als auch bei bakteriellen Infektionen vermitteln, gehören auch die Mitglieder der Interferon regulatory factor (IRF)-Familie. Diese können durch intrazelluläre Signalwege aktiviert oder neu induziert werden und regulieren u.a. ihrerseits die Induktion von Zytokinen und Chemokinen wie IL-12 und CCL5. In dieser Arbeit wurde deshalb auch die Induktion der Transkriptionsfaktoren IRF-1 und IRF-7 im Rahmen einer Influenza A-Virusinfektion untersucht. Für beide Faktoren konnte eine Induktion auf mRNA-Ebene und eine de novo-Proteinsynthese gezeigt werden. Dies unterstreicht die zentrale Rolle, die diese Faktoren bei der Aktivierung des Immunsystems als Antwort auf extra- und intrazelluläre Pathogene haben. Interleukin-24 (IL-24) ist ein erst 1996 neu entdecktes Zytokin, das Homologien zu IL-10 aufweist und bisher vor allem wegen seiner anti-proliferativen Wirkung auf Tumorzellen untersucht worden ist. Obwohl es funktionell andere Eigenschaften als IL-10 aufweist, konnte in dieser Arbeit zum ersten Mal gezeigt werden, dass IL-24 auch durch eine Influenza A-Virusinfektion in primären Monozyten auf mRNA-Ebene induzierbar ist. Die genaue Wirkung von IL-24 im Rahmen einer viralen Infektion ist noch nicht aufgeklärt. Es gibt jedoch Hinweise, dass IL-24 eine Aktivierung der intrazellulären Proteinkinase PKR vermitteln kann, die bei viralen Infektionen eine wichtige Rolle spielt. Weitere Mechanismen der Aktivierung des Immunsystems durch IL-24 im Rahmen von viralen Infektionen sind noch zu erforschen.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2008.0723