Der Toll-like-Rezeptor-4-Signalweg bei Cystischer Fibrose

Mutationen des Gens für den Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR), ein cAMP-regulierten Chlorid-Kanal in der apikalen Membran von Epithelzellen sekretorischer Organe, führen zur klinischen Manifestation der letal verlaufenden Erbkrankheit Cystische Fibrose (CF). Diese ist gekenn...

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Main Author: John, Gerrit
Contributors: Buckel, Wolfgang (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2008
Biologie
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Mutationen des Gens für den Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR), ein cAMP-regulierten Chlorid-Kanal in der apikalen Membran von Epithelzellen sekretorischer Organe, führen zur klinischen Manifestation der letal verlaufenden Erbkrankheit Cystische Fibrose (CF). Diese ist gekennzeichnet durch eine frühe von Neutrophilen dominierte chronische Entzündung der Lunge mit letztlich permanenter bakterieller Besiedlung, vor allem mit Pseudomonas aeruginosa. Dabei lassen die Mutation und der Funktionsverlust des CFTR eine intrinsisch dysregulierte Immunantwort bei CF vermuten. In vivo- und in vitro-Untersuchungen zur Expression von Komponenten der angeborenen Immunabwehr, wie Toll-like Rezeptoren (TLRs) und proinflammatorische Zytokine, liefern widersprüchliche oder nicht aussagekräftige Ergebnisse. Somit ist weiterhin unklar, ob Immunreaktionen bei CF beeinträchtigt oder bereits frühzeitig übermäßig stark aktiviert sind. Im Rahmen dieser Arbeit konnte in einem Zellkulturmodell der bronchialen CF-Epithelzelllinie CFBE und der CFTR-korrigierten Kontrolle gezeigt werden, dass die durch Signaltransduktion über TLR-4 vermittelte Immunreaktion nach Stimulation mit dem Gram-negativen Bakterium P. aeruginosa und dem bakteriellen Zellwandbestandteil LPS bei CF-Zellen beeinträchtigt war. Die CFTR-korrigierten Zellen waren in der Lage, durch dreifache Steigerung der Sekretion von IL-8, IL-6 und IP-10 stärker auf Stimuli von P. aeruginosa zu reagieren als CF-Zellen. Die Ursache der geschwächten Reaktionsfähigkeit bei CF lag in der verringerten Oberflächenexpression von TLR-4, die in einer reduzierten Bindung bakterieller Komponenten und damit in einer verminderten Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-κB resultierte. Die verringerte Oberflächenexpression von TLR-4 ging allerdings nicht mit einer reduzierten mRNA-Expression einher. Vielmehr lagen der Rezeptor oder seine Vorstufen bei CF-Zellen vermehrt intrazellulär vor. Dies ist vermutlich auf Veränderungen im Zusammenhang mit dem Funktionsverlust des CFTR zurückzuführen. Hierbei kommt es zu einem erhöhten intrazellulären pH-Wert, der die Aktivität und Effektivität posttranslationaler Modifikationen wie die Glykosylierung von Membranproteinen beeinträchtigt. Das verringerte Vorliegen von maturem TLR-4 oder erforderlichen Co-Rezeptoren könnte einen reduzierten Einbau in die Zellmembran bedeuten. Zusammenfassend unterstützen die vorliegenden Ergebnisse die Ansicht eines durch den Funktionsverlust des CFTR verursachten Krankheitsbildes bei CF. Die Veränderungen des TLR-4-Signalwegs könnten eine effektive Pathogenabwehr durch sowohl angeborene als auch adaptive Immunität nachhaltig beeinflussen und auf diese Weise eine frühzeitige Infektion und bakterielle Besiedlung der CF-Lunge begünstigen.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2008.0722