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Regulation der Transkription durch PPARβ/δ in Zelltypen des Tumorstroma
Der Peroxisomen-Proliferator aktivierte Rezeptor β (PPARβ) ist ein Liganden-induzierter Transkriptionsfaktor. PPARβ spielt eine wichtige Rolle im Lipidmetabolismus und bei der Energiehomöostase, weiterhin übernimmt er eine regulatorische Funktion bei der Zelldifferenzierung, Proliferation und Apopto...
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| 1. Verfasser: | |
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| Beteiligte: | |
| Format: | Dissertation |
| Sprache: | Deutsch |
| Veröffentlicht: |
Philipps-Universität Marburg
2008
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| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | PDF-Volltext |
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| Zusammenfassung: | Der Peroxisomen-Proliferator aktivierte Rezeptor β (PPARβ) ist ein Liganden-induzierter Transkriptionsfaktor. PPARβ spielt eine wichtige Rolle im Lipidmetabolismus und bei der Energiehomöostase, weiterhin übernimmt er eine regulatorische Funktion bei der Zelldifferenzierung, Proliferation und Apoptose. Zudem zeigten Vorarbeiten unserer Arbeitsgruppe eine Funktion in der Tumorangiogenese. Demnach führt die genetische Inaktivierung des Rezeptors zu einem hyperplastischen Phänotyp der in den Tumor einwachsenden Endothelzellen (ECs). Die Folge ist ein Vaskularisierungsdefekt, der für die Inhibition des Wachstums von syngenen Lewis Lung Tumoren in der Maus verantwortlich ist.
In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die retrovirale Reexpression von PPARβ zu einer verstärkten Reifung und Differenzierung von Endothelzellen in einem in vivo Modellsystem (Matrigel) führt. Im gleichen Modell waren bereits potentielle Zielgene von PPARβ identifiziert worden, die im Rahmen dieser Arbeit in verschiedenen experimentellen Systemen in Zellkultur validiert und charakterisiert wurden (genetische Inaktivierung, Reexpression und RNAi-vermittelte Inhibition von Pparb). Dabei konnte neben den Genen der bekannten Angiogenese-Regulatoren Cd36 und Thbs2 auch das für den Zellzyklusinhibitor p57KIP2 codierende Cdkn1c Gen als positiv reguliertes PPARβ Zielgen nachgewiesen werden. Zudem konnte ein funktionaler Zusammenhang zwischen PPARβ und p57KIP2 bei der Regulation der Proliferation von Fibroblasten gezeigt werden.
Im zweiten Teil dieser Arbeit sollte der Einfluss von Liganden und Transportproteinen auf die transkriptionelle Aktivität des Rezeptors analysiert werden. In einer kürzlich erschienenen Publikation wurde all-trans Retinsäure (atRA) als PPARβ Ligand beschrieben und sollte, im Gegensatz zu seiner bekannten Funktion als Ligand für die Retinsäure-Rezeptoren, über eine Bindung an PPARβ die Zellproliferation stimulieren. Untersuchungen der vorliegenden Dissertation konnten eine transkriptionelle Aktivierung von PPARβ und seiner Zielgene durch atRA sowie einen Einfluss des Fettsäuretransporters FABP5 jedoch eindeutig widerlegen.
Die Fragestellung des dritten Teils dieser Arbeit war die nach einer möglichen posttranslationalen Modifikation von PPARβ durch Ubiquitinierung oder SUMOylierung, wie sie teilweise auch schon für PPARα und PPARγ beschrieben wurde. In der vorliegenden Arbeit konnte zwar keine SUMOylierung von PPARβ nachgewiesen werden, jedoch eine deutliche Modifikation durch Ubiquitin und Degradation über das 26S-Proteasomsystem. Ein stabilisierender Einfluss von Liganden auf die Halbwertszeit von PPARβ wurde spezifisch nach dessen Überexpression beobachtet und könnte somit unter bestimmten pathophysiologischen Bedingungen relevant sein. |
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| Umfang: | 192 Seiten |
| DOI: | 10.17192/z2008.0704 |