Nachweis von Transforming growth factor (TGF)-beta 2 und TGF-beta 2 Rezeptor beim humanen Prostata-Karzinom

TGF≤2 ist ein Zytokin, das an den Serin-Threonin-Kinase-Rezeptor Typ II entweder niedrig-affin direkt oder hoch-affin mittels Präsentation durch den TGF≤-Rezeptor Typ III bindet. Durch diese Bindung aktiviert und rekrutiert der TGF≤-Rezeptor Typ II den TGF≤-Rezeptor Typ I und transphosphoryliert die...

Ausführliche Beschreibung

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Schmitt, Christina
Beteiligte: Konrad, Lutz (Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2008
Operative Medizin
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:TGF≤2 ist ein Zytokin, das an den Serin-Threonin-Kinase-Rezeptor Typ II entweder niedrig-affin direkt oder hoch-affin mittels Präsentation durch den TGF≤-Rezeptor Typ III bindet. Durch diese Bindung aktiviert und rekrutiert der TGF≤-Rezeptor Typ II den TGF≤-Rezeptor Typ I und transphosphoryliert diesen, was wiederum zur Phosphorylierung der rezeptorassoziierten Smads führt. So aktiviert also TGF≤2 den Smad-Signalweg und fördert im Zellkern die Expression von Zielgenen. In der humanen Prostata hemmt TGF≤2 das Zellwachstum, die Proliferation des Epithels und fördert oder hemmt die Apoptose. Da TGF≤2 jedoch normalerweise hauptsächlich tumorsupprimierende Effekte besitzt, ist es fraglich, wie es unter Einwirkung dieses Liganden zu einer Karzinogenese kommen kann. Da der TGF≤-Rezeptor Typ II essentiell für die Signalübertragung ist, liegt die Vermutung nahe, dass an dieser Stelle das Signal unterbrochen ist. Zum Beispiel könnte eine verminderte Expression oder eine Mutation des Rezeptors zu dieser „nicht-Responsivität“ der Prostatakarzinomzellen führen. In dieser Studie wurden der TGF≤-Rezeptor Typ II immunhistochemisch an Prostatakarzinomschnitten angefärbt und die Intensität der Anfärbung unter Berücksichtigung verschiedener Tumorparameter ausgewertet. Außerdem wurde mit Hilfe eines ELISAs die Serumkonzentration von TGF≤2 bei Prostatakarzinom-Patienten gemessen. Auch diese Ergebnisse wurden unter Berücksichtigung verschiedener Tumorparameter ausgewertet. Die ELISAs und Anfärbungen ergaben einige Trends beziehungsweise Korrelationen. So stiegen die TGF≤2-Serumkonzentration und die Protein-Expression des TGF≤-Rezeptors Typ II bei weiter ausgebreiteten, organüberschreitenden Tumoren und Infiltration der urethralen Resektionskante an. Bei metastasierten Tumoren stieg ebenfalls die Expression des Rezeptors an, bei Fernmetastasen jedoch sank die TGF≤2-Serumkonzentration. Das wachstumsinhibierende Signal von TGF≤2 wird also nicht durch eine sinkende Expression des TGF≤-Rezeptors Typ II blockiert. Der fehlende TGF≤2-Effekt kann jedoch auch andere Ursachen haben. Zum Beispiel könnte die Signalübertragung mittels des Smad-Signalwegs unterbrochen sein. Es könnten entweder Proteine mit Smad2 oder Smad 3 reagieren, so dass diese nicht mehr in der Lage sind, das Signal weiterzugeben, oder eine erhöhte Produktion des inhibitorischen Smad7 könnte zu einer weitgehenden Inhibition der Signalübertragung führen. Durch Aktivierung anderer Signalwege und Umgehung des Smad-Signalweges ist TGF≤2 sogar in der Lage, wachstumsfördernd zu wirken. Der Anstieg der TGF≤2-Serumkonzentration bei gleichzeitiger Zunahme der Ausbreitung des Tumors könnte also eine mögliche Ursache für die Zunahme der Tumorausbreitung durch Steigerung der Proliferation und Senkung der Apoptose sein. Da ein weiterer TGF≤2-Effekt die Herabsetzung der Zelladhäsion und Steigerung der Zellbeweglichkeit ist, könnte es somit die Aggressivität und Invasivität der Prostatakarzinome fördern. Fraglich ist nur, warum die TGF≤2-Serumkonzentration bei Fernmetastasen sinkt. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Trends zum Anstieg der Konzentration von TGF≤2 im Serum bei aggressiveren und organüberschreitenden Karzinomen tumorabhängig sind und der Trend zum Abfall bei Prostatakarzinomen mit Fernmetastasen vielleicht dem Allgemeinzustand des Patienten zuzuschreiben ist. Je schlechter der Allgemeinzustand des Patienten wurde, desto mehr sanken alle seine Serumwerte. Die Frage, ob man die mittels ELISA gemessene TGF≤2-Serumkonzentration als Tumormarker neben dem PSA verwenden kann, wurde verneint. Da die Konzentrationen sich nur in sehr geringen Werten unterscheiden, würde die Verwendung von TGF≤2 als Tumormarker zu viele Diagnosefehler erwarten lassen. In dieser Studie ergaben sich zwar keine Korrelationen, jedoch einige Trends, die vielleicht mit sensitiveren Methoden zur Bestimmung von TGF≤2 im Serum, wie zum Beispiel einer Immuno-PCR, und einer größeren Anzahl von Proben verifiziert werden und somit TGF≤2 doch noch als Tumormarker etablieren könnten.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2008.0672