New Methods in Computational Chemistry to Score and Optimize Protein-Ligand Complexes Knowledge-based Optimization of Protein-Ligand-Complex Geometries Globale Optimierung 2011-08-10 2008-06-09 Fachbereich Pharmazie Medical sciences Medicine Medizin 169 application/pdf DrugScore Protein-Ligand-Komplex Bewertungsfunktion 2008-06-24 Scoring function Knowledge-based pair potentials DrugScore Neue Methoden in der Computerchemie zur Bewertung und Optimierung von Protein-Ligand-Komplexen Wissensbasierte Paarpotentiale monograph This thesis summarizes the theory, development, validation, and application of new computer-aided methods to score and optimize protein-ligand complexes. These methods make use of atom-type and distance-dependent pair potentials that were derived from small molecule crystal data. The new scoring function DrugScoreCSD improves the established DrugScore and identifies native and near-native ligand geometries at the best rate reported so far. Furthermore, the scoring of more deviating poses, correlation with affinities, and computation time were subject to improvement. The new visualization of per atom interactions allows to easily and intuitively evaluate both attractive and repulsive contributions in the protein or ligand. With the new online application DrugScoreONLINE, the scoring functions DrugScoreCSD and DrugScore as well as the visualization are made available to the public. Optimizations of scores and geometries can be achieved by the new minimizer. The pair potentials are modified by introducing artificial terms which model short range repulsive and long-range attractive non-bonding interactions. During the course of one minimization run, the PSS algorithm used here (PSS = potential surface smoothing) generates several local minima which can be rescored externally. This new minimizer generates more relevant ligand geometries, improves scoring by DrugScoreCSD, improves affinity correlation, and predictivity of 3D-QSAR models. Finally, this work shows that DrugScoreCSD successfully assigns atom types and protonation states to protein ligand complexes. https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2008/0156/cover.png ppn:201790572 opus:2050 https://doi.org/10.17192/z2008.0156 Publikationsserver der Universitätsbibliothek Marburg Universitätsbibliothek Marburg urn:nbn:de:hebis:04-z2008-01568 Velec, Hans Fritz Georg Velec Hans Fritz Georg doctoralThesis Cambridge Structural Database Philipps-Universität Marburg ths Prof. Dr. Klebe Gerhard Klebe, Gerhard (Prof. Dr.) Die vorliegende Arbeit beschreibt die Theorie, Entwicklung, Validierung und die Einsatzmöglichkeiten neuer computergestützter Methoden zur Bewertung und Optimierung von Protein-Ligand-Komplexen. Sie stützen sich auf wissensbasierte Atomtyp- und Distanz-abhängige Paarpotentiale, die aus Kristallstrukturdaten über Kleinmoleküle abgeleitet wurden. Die neue Bewertungsfunktion DrugScoreCSD kann als Weiterentwicklung des etablierten DrugScore bezeichnet werden und zeigt in der Erkennung nativer und nativ-nächster Ligandgeometrien die besten bislang für eine Bewertungsfunktion publizierten Ergebnisse. Auch die Bewertung von weiter vom Optimum entfernten Posen, die Korrelation mit Affinitäten, und die Geschwindigkeit sind verbessert worden. Die neue Visualisierung von Atom-bezogenen Wechselwirkungen erlaubt das schnelle und intuitive visuelle Erfassen günstiger und ungünstiger Beiträge in Protein und Ligand. Die neue Online-Anwendung DrugScoreONLINE erlaubt die Verwendung von DrugScoreCSD und DrugScore und stellt die Visualisierung zur Verfügung. Zur Optimierung von Geometrie und Bewertung durch DrugScoreCSD eignet sich der neue Minimierer auf der Basis modifizierter Paarpotentiale und einem PSS-Verfahren (potential surface smoothing). Durch artifizielle Terme für kurze repulsive und weiter reichende attraktive Wechelwirkungen werden die wissensbasierten Paarpotentiale derart modifiziert, dass sie zur Modellierung nichtbindender Wechselwirkungen in einem Minimierer eingesetzt werden können. Das verwendete PSS-Verfahren generiert während eines Minimierungslaufs lokale Minima, die für eine externe Nachbewertung zur Verfügung stehen. Durch die Minimierung von Ligandgeometrien mit dem neuen Minimierer werden neben der Erzeugung überwiegend besserer Geometrien (der nativen Geometrie ähnlichere Geometrien) Verbesserungen in der Bewertung durch DrugScoreCSD, der Korrelation mit Affinitäten und der Prädiktivität von 3D-QSAR-Modellen beobachtet. Weiterhin wird gezeigt, dass DrugScoreCSD bei der Zuweisung von Atomtypen oder Protonierungszuständen in Protein-Ligand-Komplexen als Hilfestellung eingesetzt werden kann. Computational chemistry Cambridge Structural Database Protein-ligand complex Pharmazeutische Chemie German 2008