Neue Methoden in der Computerchemie zur Bewertung und Optimierung von Protein-Ligand-Komplexen

Die vorliegende Arbeit beschreibt die Theorie, Entwicklung, Validierung und die Einsatzmöglichkeiten neuer computergestützter Methoden zur Bewertung und Optimierung von Protein-Ligand-Komplexen. Sie stützen sich auf wissensbasierte Atomtyp- und Distanz-abhängige Paarpotentiale, die aus Kristallstruk...

Ausführliche Beschreibung

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1. Verfasser: Velec, Hans Fritz Georg
Beteiligte: Klebe, Gerhard (Prof. Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2008
Pharmazeutische Chemie
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Zusammenfassung:Die vorliegende Arbeit beschreibt die Theorie, Entwicklung, Validierung und die Einsatzmöglichkeiten neuer computergestützter Methoden zur Bewertung und Optimierung von Protein-Ligand-Komplexen. Sie stützen sich auf wissensbasierte Atomtyp- und Distanz-abhängige Paarpotentiale, die aus Kristallstrukturdaten über Kleinmoleküle abgeleitet wurden. Die neue Bewertungsfunktion DrugScoreCSD kann als Weiterentwicklung des etablierten DrugScore bezeichnet werden und zeigt in der Erkennung nativer und nativ-nächster Ligandgeometrien die besten bislang für eine Bewertungsfunktion publizierten Ergebnisse. Auch die Bewertung von weiter vom Optimum entfernten Posen, die Korrelation mit Affinitäten, und die Geschwindigkeit sind verbessert worden. Die neue Visualisierung von Atom-bezogenen Wechselwirkungen erlaubt das schnelle und intuitive visuelle Erfassen günstiger und ungünstiger Beiträge in Protein und Ligand. Die neue Online-Anwendung DrugScoreONLINE erlaubt die Verwendung von DrugScoreCSD und DrugScore und stellt die Visualisierung zur Verfügung. Zur Optimierung von Geometrie und Bewertung durch DrugScoreCSD eignet sich der neue Minimierer auf der Basis modifizierter Paarpotentiale und einem PSS-Verfahren (potential surface smoothing). Durch artifizielle Terme für kurze repulsive und weiter reichende attraktive Wechelwirkungen werden die wissensbasierten Paarpotentiale derart modifiziert, dass sie zur Modellierung nichtbindender Wechselwirkungen in einem Minimierer eingesetzt werden können. Das verwendete PSS-Verfahren generiert während eines Minimierungslaufs lokale Minima, die für eine externe Nachbewertung zur Verfügung stehen. Durch die Minimierung von Ligandgeometrien mit dem neuen Minimierer werden neben der Erzeugung überwiegend besserer Geometrien (der nativen Geometrie ähnlichere Geometrien) Verbesserungen in der Bewertung durch DrugScoreCSD, der Korrelation mit Affinitäten und der Prädiktivität von 3D-QSAR-Modellen beobachtet. Weiterhin wird gezeigt, dass DrugScoreCSD bei der Zuweisung von Atomtypen oder Protonierungszuständen in Protein-Ligand-Komplexen als Hilfestellung eingesetzt werden kann.