Transcriptional Control Mechanisms of the Uncoupling Protein 3 Gene and their Functional Implications

Das Entkopplerprotein 3 (Ucp3) wird im Braunen Fettgewebe (BAT) und in der Skelettmuskulatur exprimiert und führt dort eine bisher nicht eindeutig belegte Funktion aus. In dieser Arbeit wurde versucht, sich der Funktion des Genprodukts über die Regulation der Transkription des Gens zu nähern. In einer computergestützten Analyse des Ucp3 Promotors wurde ein phylogenetisch konserviertes Sequenzelement identifiziert, dass den Transkriptionsfaktor Coup-TFII bindet. Dieser Faktor scheint dafür zuständig zu sein, die genaue Transkriptmenge sowohl im BAT, als auch in der Skelettmuskulatur fein einzustellen. Der Mechanismus der Aktivierung durch Coup-TFII scheint die Deaktivierung oder Verdrängung eines noch unbekannten Repressorproteins einzuschließen. Coup-TFII ist ein Regulator des Wechsels des metabolischen Substrats von Kohlenhydraten zu Fetten. Die Tatsache, dass Coup-TFII das Ucp3-Gen positiv reguliert, bestärkt die Hypothese, dass Ucp3 eine Rolle im Fettstoffwechsel spielt. Ein Vergleich genomischer Sequenzen von Djungarischen Hamstern (Phodopus sungorus) mit und ohne einem erblichen Defekt in der BAT-spezifischen Ucp3 Expression führte zur Identifizierung einer möglichen Forkhead-Faktor Bindestelle weit im ersten Intron des Ucp3- Gens. Ist diese durch eine Punktmutation betroffen, so fällt die Ucp3 Expression im BAT komplett aus, während sie in der Skelettmuskulatur nur wenig verändert ist. Dies ist der erste und einzige bis heute bekannte, gewebespezifische Regulationsmechanismus des Ucp3 Gens und könnte zur Entdeckung eines unbekannten Regulators BAT-spezifischer Genexpression führen. Darüber hinaus ist die intronische Lokalisation des Elements in sich ungewöhnlich und weitere Untersuchung wert. Phänotypisch zeigen Djungarische Hamster mit einem Ucp3 Mangel im BAT eine globale Verminderung der mRNA Expression stoffwechselrelevanter Gene. Dies könnte der Grund sein für eine reduzierte Kältetoleranz dieser Tiere, die auf einem Defekt in der zitterfreien Wärmebildung beruht. Die betroffenen Hamster zeichnen sich außerdem durch ein erhöhtes Körpergewicht aus, welches auf einen Defekt in der energieaufwändigen Wärmebildung zurückführbar sein kann. Zusammengefasst haben diese Studien zwei bisher unbekannte Mechanismen der transkriptionellen Ucp3-Regulation mit einzigartigen Eigenschaften entdeckt und charakterisiert. Diese liefern wertvolle Hinweise auf die Rolle von Ucp3 im Stoffwechsel und zeigen die Bedeutung von Promotoranalysen für Erkenntnisse über Regulation, Funktion und Herkunft eines Gens.