Stellenwert der Mismatch-Repair Gene in der Ausbildung der Chemorefraktarität bei testikulären Keimzelltumoren

Es handelt sich um eine experimentelle Doktorarbeit unter der Leitung von Professor Dr. med. Axel Heidenreich, vormals leitender Oberarzt der Urologie am Universitätsklinikum Marburg, jetzt Bereichsleiter Uroonkologie am Universitätsklinikum zu Köln. Hintergrund: Der testikuläre Keimzelltumor st...

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Main Author: Peitgen,Elena
Contributors: Heidenreich, Axel ( Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2007
Operative Medizin
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Es handelt sich um eine experimentelle Doktorarbeit unter der Leitung von Professor Dr. med. Axel Heidenreich, vormals leitender Oberarzt der Urologie am Universitätsklinikum Marburg, jetzt Bereichsleiter Uroonkologie am Universitätsklinikum zu Köln. Hintergrund: Der testikuläre Keimzelltumor stellt die häufigste Neoplasie junger Männer im Alter von 20 bis 40 Jahren dar. Aufgrund der großen Fortschritte in der zytostatischen Therapie der Hodentumoren liegt die durchschnittliche, stadienunabhängige Überlebensrate aller Patienten bei ca. 90%. Jedoch versterben immer noch ca. 6% der Patienten an ihrem malignen Grundleiden in erster Linie wegen einer intrinsischen oder erworbenen Chemoresistenz gegenüber den beiden erfolgsbestimmenden Zytostatika Cisplatin und Etoposid. Weitere 14% der Patienten zeigen in den pathologischen Lymphknotenpräparaten nach sekundärer retroperitonealer Lymphadenektomie bei residueller Tumormasse nach induktiver Chemotherapie noch vitale Tumorzellen und 30-40% ein chemorefraktäres matures Teratom. In der Literatur konnte unter in-vitro Bedingungen nachgewiesen werden, dass die Mismatch Repair Gene (MMR) hMSH2, hMSH3, hMSH6, hMLH1 entscheidend in die Ausbildung der cisplatin und etoposid- assoziierten Chemoresistenz involviert sind. Die MMR wirken dabei als Detektoren der chemotherapeutisch ausgebildeten DNA-Addukte und induzieren über den c-JUN und c-Abl Pathway eine Apoptose. Ein Verlust der MMR bewirkt eine fehlende Erkennung der DNA-Addukte, so dass die Apoptose nicht eingeleitet werden kann. Ziel der Arbeit war es, den Status der MMR mittels Immunhistochemie bei Patienten mit testikulärem Keimzelltumor zu untersuchen. Untersucht wurden die primären testikulären Keimzelltumoren sowie die retroperitoneal dissezierten Residuallymphome nach induktiver Chemotherapie immunhistochemisch gegen hMLH1 sowie hMSH2. Ergebnisse: In der Arbeit konnte gezeigt werden, dass ca. 48% der untersuchten chemoresistenten Hodentumoren einen Defekt entweder von hMLH1 oder hMSH2 aufweisen, davon 37% nur einen Defekt des hMLH1 und 11% nur einen Defekt des hMSH2. Diese Ergebnisse korellieren positiv mit den Ergebnissen der Arbeitsgruppe von Mayer et al., die einen Zusammenhang zur Mikrosatelliten Instabilität, ein Verlust der MMR wird durch eine Mikrosatelliten Instabilität charakterisiert - allerdings für eine geringere Fallzahl - herstellt. Aufgrund der höheren Fallzahl in der vorliegenden Arbeit lässt sich eine mögliche Verbindung zwischen chemoresistenten Hodentumoren und einer defekten MMR tendenziell bestätigen.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2007.0715