Die Regulation von BMI1, FOXO1 und FOXO3a durch den Transkriptionsfaktor E2F-1

Der Transkriptionsfaktor BMI1 gehört zu den Polycomb-Proteinen und ist für die embryonale Entwicklung und die Aufrechterhaltung des proliferativen Potentials von Stammzellen notwendig. FOXO1 und FOXO3a sind Mitglieder der Untergruppe O der Fork-head-Transkriptionsfaktoren und zeichnen sich durch wic...

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Main Author: Nowak, Katrin
Contributors: Renkawitz-Pohl, Renate (Prof.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2007
Molekularbiologie und Tumorforschung
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Der Transkriptionsfaktor BMI1 gehört zu den Polycomb-Proteinen und ist für die embryonale Entwicklung und die Aufrechterhaltung des proliferativen Potentials von Stammzellen notwendig. FOXO1 und FOXO3a sind Mitglieder der Untergruppe O der Fork-head-Transkriptionsfaktoren und zeichnen sich durch wichtige Funktionen in zellulären Prozessen wie Apoptose, Zellzyklusarrest oder Glukosemetabolismus aus. Obwohl Änderungen der Menge oder Funktionstüchtigkeit von BMI1 und den FOXOs in etlichen Tumorarten nachgewiesen wurden, war bisher eine mögliche Regulation ihrer Expression nicht näher untersucht worden. Im Vorfeld meiner Doktorarbeit konnten BMI1 sowie FOXO1 und FOXO3a als direkte Zielgene des Transkriptions-faktors E2F-1 identifiziert werden. In der vorliegenden Arbeit konnte ich zeigen, dass E2F-1-induziertes BMI1 im Zellkern lokalisiert und an Chromatin gebunden ist und somit wesentliche Voraussetzungen für seine Funktionsweise geschaffen sind. Die Aktivierung von BMI1 durch E2F-1 in Zellen aus verschiedenen Spezies deutet darauf hin, dass eine konservierte Regulation vorliegt. Anders als die meisten E2F-1-Zielgene wird BMI1 nicht in der späten G1-Phase verstärkt exprimiert. Daraus kann geschlossen werden, dass die Regulation von BMI1 durch E2F-1 keine Rolle bei der Kontrolle des Zellzyklus spielt. Die BMI1-Mengen in primären Neuroblastomen, deren Entstehung aus Stammzellen der Neuralleiste nicht näher untersucht ist, wurden von mir ermittelt. Über 90% dieser Tumore zeigten hohe BMI1-Mengen, weshalb eine Rolle von BMI1, das für die Stammzellproliferation essentiell ist, in der Tumorgenese von Neuroblastomen vermutet werden kann. Im Gegensatz zu BMI1 werden FOXO1 und FOXO3a durch E2F-1 wahrscheinlich in gewebs-spezifischer Weise reguliert. Ich konnte zeigen, dass BMI1 und die beiden FOXOs auch schon von physiologischer E2F-1-Aktivität induziert werden können. In verschiedenen Modellen untersuchte ich die Rolle der FOXOs in der E2F-1-induzierten Apoptose. Dabei wurde deutlich, dass während der Induktion der neuronalen Apoptose die FOXOs durch E2F-1 nicht aktiviert werden. Aufgrund dieser Beobachtungen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass FOXO1 und FOXO3a eine Funktion in der E2F-1-abhängigen Apoptose wahrnehmen.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2007.0696