Bedeutung der EP-Rezeptoren in der Pathogenese des antenatalen Bartter-Syndroms/Hyperprostaglandin-E-Syndroms und ihre Funktion in der renalen Elektrolytregulation

Das aBS/HPS ist eine angeborene, autosomal-rezessiv vererbte Salzverlust-Tubulopathie, die zu schweren Entgleisungen des Wasser- und Elektrolythaushaltes führt und unbehandelt tödlich verläuft. Systemisch kommt es unter anderem zu einer exzessiv gesteigerten PGE2-Synthese. Diese stellt eine Schlüsse...

Ausführliche Beschreibung

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Treude, Antje
Beteiligte: Heldmaier, Gerhard (Prof. Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2007
Biologie
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:Das aBS/HPS ist eine angeborene, autosomal-rezessiv vererbte Salzverlust-Tubulopathie, die zu schweren Entgleisungen des Wasser- und Elektrolythaushaltes führt und unbehandelt tödlich verläuft. Systemisch kommt es unter anderem zu einer exzessiv gesteigerten PGE2-Synthese. Diese stellt eine Schlüsselfunktion in der schweren Pathogenese dieser Erkrankung, mit lebensbedrohlichen Elektrolyt- und Flüssigkeitsverlusten, Dystrophie, Krämpfen, Fieber, Erbrechen und Diarrhö, dar. Die jetzige Standardtherapie blockiert die Prostaglandinsynthese mit Hilfe von Indomethacin, einem nichtselektiven COX-Hemmer, und ist von einer Vielzahl von Nebenwirkungen begleitet. Prostaglandine wirken über spezifische Rezeptoren und erfüllen wichtige regulatorische Aufgaben für die Nierenfunktion. Außerdem sind sie unter anderem an der Regulation der Reninausschüttung beteiligt. Ziel dieser Arbeit war es die Funktion der Prostaglandinrezeptoren in der renalen Elektrolytregulation und ihre Rolle in der schweren Pathogenese des aBS/HPS genauer zu untersuchen und damit neue spezifischere Ansätze in der Therapie des aBS/HPS aufzudecken. Um diesen Fragestellungen nachzukommen, wurden Mäuse unter Furosemid-, Niedrigsalz- und Hochsalzdiätgabe untersucht. Die Furosemidbehandlung simulierte den schweren Krankheitsverlauf des aBS/HPS, während unter der Diätengabe die Regelmechanismen unter weniger massiven Veränderungen im Salzhaushalt untersucht werden konnten. Analysiert wurden unter anderem die unterschiedlichen Auswirkungen auf die Prostaglandinsynthese, die Reninausschüttung, die Diurese und den Elektrolythaushalt der Tiere. Die Furosemidbehandlung bewirkte beim EP4-Rezeptorknockout-Typ die geringsten Elektrolyt- und Flüssigkeitsverluste im Vergleich zu den anderen Versuchsgruppen. Die Beobachtung, dass durch die Gabe des EP4-Rezeptorantagonisten ONO AE3-208 die Furosemid-stimulierten Wasser- und Elektrolytverluste in gleichem Maße wie beim EP4-Rezeptorknockout-Tier vermindert werden konnten, unterstreicht die These einer Beteiligung des EP4-Rezeptors in der Pathogenese dieser Erkrankung. Eine selektive Hemmung des EP4-Rezeptors könnte daher eine geeignete Therapieform beim aBS/HPS, alternativ zu der heute angewandten Standardtherapie, darstellen. Die starke Diurese und Natriurese beim aBS/HPS kann möglicherweise über die Wirkung von PGE2 auf die Gefäße der Vasa recta erklärt werden. PGE2 ist in der Lage über eine Dilatation der Vasa recta eine erhöhte Markdurchblutung zu bewirken und somit die für die Harnkonzentrierung nötige Osmolarität des Nierenmarks zu erniedrigen (Druckdiurese). Eine vermehrte Diurese und Natriurese ist die Folge. Eventuell ist diese Wirkung auf eine EP4-Rezeptoraktivierung zurückzuführen und könnte damit eine Erklärung für die beim aBS/HPS ausgelösten massiven Salz- und Flüssigkeitsverluste sein. Eine Hemmung des EP1- oder EP3-Rezeptorstyps würde also auch beim aBS/HPS vermutlich keine der EP4-Rezeptor-Hemmung vergleichbare Wirkung erzielen. Der gleichzeitige Defekt des EP1- und EP3-Rezeptors bewirkte im Mausmodell sogar eine beträchtliche Erhöhung der Flüssigkeits- und Elektrolytverluste. Wesentliches Ziel für die Zukunft wäre, eine gezielte Behandlung des aBS/HPS mit selektiven Prostaglandinrezeptor-Inhibitoren zu ermöglichen. Eine selektive Hemmung nur eines oder einzelner Rezeptoren könnte im Hinblick auf die zahlreichen Nebenwirkungen der jetzigen Behandlung eine Verbesserung der Therapiemöglichkeiten bedeuten. Weitere Versuche wären jedoch nötig um die Eignung dieser Therapieform zu belegen und im Hinblick auf Nebenwirkungen zu testen. Weiterführende Analysen können ferner Aufschluss darüber erbringen, ob nicht auch selektive Rezeptorantagonisten und -agonisten wirksame, alternative Medikamente zur Diuresestimulierung oder -verminderung darstellen könnten. Aus den Furosemidversuchen ergeben sich darüber hinaus wichtige Aussagen zur Regulation der Reninfreisetzung. Die verminderte Zunahme der Plasma-Reninkonzentrationen und ein geringerer Anstieg der Renin mRNA-Expression bei EP4-/--und IP-/--Tieren weisen auf eine wesentliche Beteiligung des EP4- und des IP-Rezeptors bei der Reninsekretion hin. In der EP3-/--Gruppe verursachte die Furosemidbehandlung hingegen eine verstärkte Expression der Renin mRNA-Expression. Der EP3-Rezeptor könnte demnach einen hemmenden Einfluss auf die Renin mRNA-Expression nehmen, um möglicherweise ein Überschießen der PGE2-Wirkung zu verhindern. Zusammenfassend deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass die beim aBS/HPS ausgelöste starke Hyperreninämie und Diurese offensichtlich vorwiegend auf die Aktivität des EP4-Rezeptors zurückzuführen ist, während der EP4-, aber auch der IP- und der EP2-Rezeptor regulatorische Funktionen für die Reninfreisetzung unter moderater Salzarmut erfüllen.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2007.0673