Korrektur postnataler Nierenreifungsstörung bei der COX-2 negativen Maus

COX-2 scheint im Rahmen der Tumorgenese Proliferation zu fördern und Apoptose zu unterdrücken. Daneben fördert COX-2 die Angiogenese und stimuliert die Freisetzung mehrerer Wachstumsfaktoren. Dass sie auch physiologischerweise in den Zellzyklus eingreifen könnte, zeigten Versuche mit Zellkulturen, w...

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Main Author: Breitbarth, Christian
Contributors: Nüsing, Rolf Michael (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2006
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:COX-2 scheint im Rahmen der Tumorgenese Proliferation zu fördern und Apoptose zu unterdrücken. Daneben fördert COX-2 die Angiogenese und stimuliert die Freisetzung mehrerer Wachstumsfaktoren. Dass sie auch physiologischerweise in den Zellzyklus eingreifen könnte, zeigten Versuche mit Zellkulturen, wo PGE1 maximales Wachstum und Differenzierung auslöste. In der Absicht, die Rolle der COX-2 auf die Krebsentstehung zu untersuchen, wurden erstmals 1995 durch Dinchuk et al. [50] und Morham et al. [162] COX-2 -negative Mäuse durch Gen-knockout generiert. Hier zeigte sich u.a., dass bei den COX-2 -negativen Tieren die Nierenentwicklung stark beeinträchtigt war, und diese gestörte Nierenentwicklung ist eigentlicher Inhalt dieser Arbeit. In einem ersten Teil der Arbeit wurde der zeitliche Verlauf der sich entwickelnden renalen Schäden bei COX-2 -/- Tieren festgehalten. Die Nieren COX-2 -negativer Tiere zeigen einen Reifungsstopp neu entstandener Nephrone. Während bei Wildtypmäusen eine homogene Verteilung gleichgroßer Glomeruli über die gesamte Nierenrinde stattfindet, bleiben die hypoplastischen Glomeruli der Knockout- Tiere in direktem Kontakt zur Nierenkapsel und zeigen keine Grössenzunahme. Daneben finden sich einige wenige normalgroße Glomeruli in Marknähe, die später durch Hyperfiltration überlastet werden und sklerosieren, was zum Tod der Tiere nach durchschnittlich 3,5 Monaten in der Urämie führt. Die Unterschiede zwischen Wildtyp und COX-2 knockout entstehen erst während der postnatalen Zeit der Nierenreifung, die ca. in der dritten Woche abgeschlossen ist. Es scheint deshalb so zu sein, dass nicht die eigentliche Organanlage, sondern eine spätere funktionelle Ausreifung der Nephrone gestört ist. Eine Beeinträchtigung der Nierenentwicklung COX-2 -negativer Mäuse ließe sich erklären durch eine Störung im RAA-System oder durch Veränderungen auf zellulärer Ebene, wie etwa COX-2 vermittelte Genaktivierung bzw. -transkription während der Ausbildung neuer Nephrone. Von dieser Situation ausgehend sollte im zweiten Teil dieser Arbeit versucht werden, durch externe PG-Zufuhr den Reifungsstopp der Nieren COX-2 -negativer Mäuse zu durchbrechen. Zu diesem Zweck wurden junge Mäusebabies durch intraperitoneale Injektion, zweimal täglich, vom 3. postpartalen Tag bis zum 21. postpartalen Tag behandelt. Anschließend wurden nach Tötung der Tiere die Nieren zur histologischen Auswertung entnommen. Die zur intraperitonealen Injektion verwendeten Substanzen waren: - die PGE1 -Analoga Alprostadil und Misoprostol mit Wirkung auf die PGE-Rezeptoren EP2, EP3 und EP4. - der EP1- und EP3-Rezeptoragonist Sulproston, - der EP4-Agonist ONO AE1-329, - das PGI2 analoge Iloprost mit Wirkung auf IP-Rezeptoren, - das PGF2α analoge Fluprostenol mit Wirkung auf FP-Rezeptoren und - der PPARγ-Ligand 15dPGJ2. Im dritten Teil der Arbeit wurden die Nieren unbehandelter Mäuse mit Gen-knockout einzelner PG-Rezeptoren miteinander verglichen. EP1-, EP2-, EP3-, EP4- und IP-negative Tiere hatten keine reduzierten Werte für die oben beschriebenen Parameter verglichen mit Wildtyp. Dagegen bewirkte Doppel-Knockout von EP2 und EP4 eine Beeinträchtigung der Nierenentwicklung, wie sie auch bei COX-2 Knockout oder Behandlung mit dem COX-2 -Inhibitor SC-58236 eintritt. Auch dies weist auf eine Beteiligung des EP-4 (und z.T. EP-2) -Rezeptors an der Nephrogenese hin. Zusammengefasst konnte mit dieser Arbeit bewiesen werden, dass 1.) bei COX-2 negativen Mäusen die postpartale Nierenentwicklung stark beeinträchtigt ist, 2.) durch Zufuhr externer PG-Rezeptorangonisten der Reifungsstopp der Nieren COX-2 negativer Mäuse durchbrochen werden kann und 3.) der Einfluss der von COX-2 produzierten PG über die klassischen, membranständigen PG-Rezeptoren EP4 (und z.T. EP2) läuft. Somit kann bestätigt werden, dass die PG eine zentrale Stellung in der postnatalen Nierenentwicklung einnehmen.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2007.0629