Rolle des Onkoproteins Bmi-1 im Neuroblastom

Der Transkriptionsfaktor Bmi-1 ist Bestandteil des Polycomb-Proteinkomplexes PRC1 und wird beim Menschen in verschiedenen Karzinomen überexprimiert. Das kodierende Onkogen BMI1 ist ein direktes Zielgen des Transkriptionsfaktors E2F-1, der eine zentrale Rolle in der Regulation von Zellzyklus und prog...

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Main Author: Fehr, Daniel
Contributors: Lutz, Werner (Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2007
Molekularbiologie und Tumorforschung
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Der Transkriptionsfaktor Bmi-1 ist Bestandteil des Polycomb-Proteinkomplexes PRC1 und wird beim Menschen in verschiedenen Karzinomen überexprimiert. Das kodierende Onkogen BMI1 ist ein direktes Zielgen des Transkriptionsfaktors E2F-1, der eine zentrale Rolle in der Regulation von Zellzyklus und programmiertem Zelltod spielt. Um die Frage zu beantworten, ob und inwieweit Bmi-1 an einzelnen Teilfunktionen von E2F-1 beteiligt ist, wurde auf der Basis einer humanen Neuroblastom-Zelllinie ein Zellsystem etabliert, in dem die Expression von BMI1 reversibel induziert werden konnte. Die Prognose des Neuroblastoms, eines häufigen Tumors des kindlichen Nervensystems, korreliert u.a. mit der Überexpression mehrerer E2F-Zielgene wie z.B. MYCN und MAD2. Die Neuroblastom-Zellen zeigten nach Induktion eine bis zu 10-fache Erhöhung der Bmi-1-Expression. Im Gegensatz zu isogenen Zellen, in denen E2F-1 aktiviert wurde, ergab sich jedoch keine Änderung im Zellzyklusverhalten oder bei der Apoptoserate. Dies spricht dagegen, dass die Überexpression von Bmi-1 in Neuroblastomzellen ausreicht, um E2F-1-regulierte, genetische Programme zu aktivieren. Andererseits könnte in diesen Zellen die Menge an endogenem Bmi-1 bereits ausreichend gewesen sein, um seine Aufgaben zu erfüllen. In zukünftigen Experimenten sollen daher auch Ansätze verwendet werden, die die Funktion des endogenen Bmi-1-Proteins hemmen. Bmi-1 wirkt durch die Inhibition von p16Ink4a und p19Arf fördernd auf Zellzyklusprozesse ein. Im Gegensatz zu vielen anderen E2F-regulierten Genen wird BMI1 allerdings während der G1- bzw. G0-Phase und der S-Phase des Zellzyklus gleichmäßig exprimiert, was in einer synchronisierten Population von Neuroblastomzellen nachgewiesen werden konnte. Die Polycombproteine Bmi-1, Ring1 und Hpc2 interagieren miteinander, üben jedoch unterschiedliche, teilweise sogar gegensätzliche Effekte aus. Bei den von mir untersuchten PRC1-Proteinen Ring1 und Hpc2 fand sich keine bzw. lediglich eine transiente Steigerung nach Induktion von E2F-1. BMI1 ist demnach das einzige Gen für eine Komponente des Polycomb-Proteinkomplexes PRC1, das durch E2F-1 reguliert wird. Nach vorherrschender Meinung wird die molekular-biologische Funktion eines Polycomb-Proteinkomplexes durch seine Zusammensetzung bestimmt. Weil E2F-1 nicht die Gesamtmenge des Komplexes, sondern die relative Menge verschiedener Proteine im Komplex festlegt, könnte auf diese Weise die Begünstigung von Zellproliferation durch E2F-1 erklärt werden. Dieses Ergebnis festigt die Position von E2F-1 als herausragender Regulator zellulärer Prozesse, dessen Einfluss sich über viele genetische Programmabläufe erstreckt.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2007.0553