Neoangiogenese in einem in vitro und in vivo Tumormodell des Phäochromozytoms

Phäochromozytome sind seltene, regelhaft stark vaskularisierte Neoplasien des Nebennierenmarks, welche in etwa 10% maligne sind. Aufgrund ihrer Seltenheit ist wenig über ihre Tumorbiologie bekannt. Eine besondere Problematik besteht in der Abgrenzung der malignen Erkrankung, die bislang lediglich du...

Ausführliche Beschreibung

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Middeke, Martin
Beteiligte: Zielke, Andreas (Prof. Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2007
Operative Medizin
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:Phäochromozytome sind seltene, regelhaft stark vaskularisierte Neoplasien des Nebennierenmarks, welche in etwa 10% maligne sind. Aufgrund ihrer Seltenheit ist wenig über ihre Tumorbiologie bekannt. Eine besondere Problematik besteht in der Abgrenzung der malignen Erkrankung, die bislang lediglich durch den Zustand der bereits eingetretenen Metastasierung charakterisierbar ist. In diesen Fällen sind die Therapiemöglichkeiten extrem begrenzt, so dass ein dringender Bedarf an neuen Therapien besteht. Angiogenese ist ein essentieller Prozess im Rahmen der Tumorprogression und der Metastasierung. Der stärkste Promotor der Angiogense ist der Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). In jüngerer Zeit finden sich in der Literatur viele Beispiele für den Einsatz von Inhibitoren der Angiogenese als anti-Tumortherapie, bei denen u.a. auch neutralisierende Antikörper gegen VEGF eingesetzt wurden. Vor diesem Hintergrund untersuchte die vorliegende Arbeit in experimentellen Phäochromozytomen (PC12-Zellen) und Operationspräparaten eindeutig charakterisierter humaner Tumore VEGF-Expression und Ausmaß der Angiogenese in Abhängigkeit von der Dignität. Mit der Frage der Umsetzbarkeit neuer Therapien wurde in vitro (PC12-Zellen) untersucht, ob eine durch Tumorzellen induzierte und über VEGF vermittelte Angiogenese nachgewiesen werden kann und schließlich im experimentellen Modell in vivo die Wirkung neutralisierender Antikörper gegen VEGF als anti-Tumorstrategie in vivo überprüft. 1. Es konnte erstmalig nachgewiesen werden, dass PC12-Zellen in vitro den pro-angiogentischen Faktor VEGF quantitativ produzieren und sezernieren. Dessen biologische Aktivität wurde durch die Proliferationsantwort humaner Endothelzellen (HUVEC) belegt. Diese Antwort konnte durch neutralisierende anti-VEGF-Antikörper unterbunden werden. 2. In experimentellen PC12-Tumoren korrelierte das Ausmaß der Tumorvaskularisierung mit der Nekroserate und der VEGF-Expression, so dass unterstellt werden konnte, dass PC12-Zellen in vivo die Bildung neuer Blutgefäße durch VEGF initiierten. 3. In humanen Phäochromozytomen wurde die VEGF-vermittelte angiogenetische Kaskade nachvollzogen. Zudem konnten signifikante Unterschiede bzgl. VEGF-Expression und Gefäßdichte zw. benignen und malignen Tumoren belegt werden. 4. Die Therapie experimenteller PC-12 Tumore mit neutralisierenden VEGF-Antikörpern ergab signifikant geringere VEGF-Expression, Mikrogefäßdichte, Mitoserate respektive Tumorvolumina bei behandelten vgl. zu unbehandelten Tumoren. Nach diesen Ergebnissen eröffnet sich erstmalig die Perspektive einer adjuvanten, anti-angiogenen Therapie nicht resektabler oder metastasierter, maligner Phäochromozytome mittels neutralisierender Antikörper gegen den Gefäßwachstumsfaktor VEGF. Die prinzipielle Effektivität solcher innovativer Therapien wurde in anderen Tumorsystemen (u.a. Kolonkarzinom und Mammakarzinom) bereits klinisch dokumentiert.