Upregulation von CCK-B/Gastrin- und Somatostatin-Rezeptoren nach externer Bestrahlung in vitro und in vivo

Radioaktiv markierte Somatostatin- und Gastrin-Analoga werden erfolgreich zur Diagnose und Therapie von Rezeptor-positiven Tumoren eingesetzt. Dabei ist vor allem die Dichte der exprimierten Rezeptoren von großer Bedeutung. In dieser präklinischen Studie wurde der Einfluss einer externen Bestrahlung...

Ausführliche Beschreibung

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Püsken, Michael
Beteiligte: Engenhart-Cabillic, Rita (Prof. Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2006
Radiologie
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:Radioaktiv markierte Somatostatin- und Gastrin-Analoga werden erfolgreich zur Diagnose und Therapie von Rezeptor-positiven Tumoren eingesetzt. Dabei ist vor allem die Dichte der exprimierten Rezeptoren von großer Bedeutung. In dieser präklinischen Studie wurde der Einfluss einer externen Bestrahlung auf die Regulation von Somatostatin (SST2)- und Cholezystokinin/Gastrin (CCK-B/Gastrin)-Rezeptoren bei Glioblastomzelllinien in vitro sowie bei exokrinen Pankreastumorzellen (AR42J) in vitro und in vivo untersucht. Zunächst wurde an sechs Glioblastomzelllinien der Rezeptorstatus für SST2 und CCK-B/Gastrin in vitro bestimmt. Zum Nachweis einer spezifischen Rezeptorbindung wurden Blockierungsversuche mit 111In-DTPA-Octreotid (OctreoScan-111) bzw. 111In-DTPA-DGlu1-minigastrin durchgeführt, wobei die Blockade unspezifischer Bindungen durch Zugabe von unmarkiertem Somatostatin-14 bzw. humanem Minigastrin erfolgte. Bei keiner der Glioblastomzelllinien wurde eine spezifische Bindung des Radiopeptids an den SST2- bzw. CCK-B/Gastrin-Rezeptor nachgewiesen. Auch durch eine externe Bestrahlung mit einer Einzeldosis von 8 bzw. 16 Gy wurden diese Rezeptoren nicht exprimiert. Zwar gibt es Hinweise darauf, dass in vivo die SST2- und CCK-B/Gastrin-Rezeptoren bei high-grade Astrozytomen vorhanden sein können, jedoch konnten in vitro durch Blockierungsversuche beide Rezeptoren nicht nachgewiesen werden. Der in der Literatur beschriebene positive SST2- und CCK-B/Gastrin-Rezeptorstatus bei der exokrinen Pankreastumorzelllinie AR42J wurde in den in vitro-Versuchen durch die Blockierungsversuche bestätigt. Eine externe Bestrahlung der AR42J-Zellen mit einer Dosis von 4, 8 bzw. 16 Gy zeigte eine Upregulation beider Rezeptoren. Das Ausmaß der Upregulation war sowohl vom Zeitintervall nach der Bestrahlung als auch von der applizierten Dosis abhängig. Es wurden bis zu 3,5 mal mehr SST2- Rezeptoren (96 Stunden nach 4 Gy) und bis zu 4 mal mehr CCK-B/Gastrin-Rezeptoren (1 Woche nach 16 Gy) als bei unbestrahlten Kontrollzellen exprimiert. Gleichzeitig wurden Wachstumskurven der bestrahlten AR42J-Zellen erstellt. Beim Vergleich der Rezeptorexpression mit den Wachstumskurven zeigte sich, dass der SST2-Rezeptor in der Zeit der strahlenbedingten Zellzahlreduktion upreguliert war. Je höher die applizierte Dosis war, desto früher wurde der SST2-Rezeptor hochreguliert und desto länger blieb die Upregulation bestehen. Die erhöhte SST2-Rezeptordichte kann somit als Marker für die antiproliferative Phase der AR42J-Zellen nach externer Bestrahlung in vitro angesehen werden. Die Upregulation der CCK-B/Gastrin-Rezeptoren war nach einer Strahlendosis von 4 und 8 Gy in der Zeit der Zellproliferation, die nach Beendigung der Reparation zellulärer Strahlenschäden wieder einsetzte, zu beobachten. In niedrigen und mittleren Dosisbereichen kann der CCK-B/Gastrin-Rezeptorstatus als Indikator für eine erneute Zellproliferation nach Bestrahlung dienen. Nach einer Dosis von 16 Gy ließ sich die Upregulation des CCK-B/Gastrin-Rezeptors auch während der Zellreduktionsphase nachweisen. Daraufhin wurden in vivo-Experimente an AR42J-tumortragenden Nacktmäusen durchgeführt. Die Bestrahlung des an der Hinterflanke lokalisierten Tumors erfolgte mit einer Dosis von 10 Gy. Nach 48 Stunden wurden Biodistributionsstudien mit 111In-DTPA-Octreotid bzw. 111In-DTPA-DGlu1-minigastrin durchgeführt. Durch die anschließende histologische Aufarbeitung und Anfärbung der Tumoren mit H.E. wurde eine vermehrte Expression der SST2- und CCK-B/Gastrin-Rezeptoren beobachtet. Somit konnten die in vitro-Resultate bestätigt werden. Es besteht die Möglichkeit, sowohl die Radiopeptiddiagnostik als auch die Radiopeptidtherapie SST- und CCK-B/Gastrin-Rezeptor-exprimierender Tumoren nach externer Bestrahlung zu verbessern und effektiver zu gestalten. So könnte einerseits nach einer Tumorbestrahlung durch eine anschließende 111In-DTPA-Octreotid bzw. 111In-DTPA-DGlu1-minigastrin-Rezeptorszintigraphie das Ansprechen des Tumorgewebes im Sinne einer Proliferationshemmung bzw. Proliferationssteigerung beurteilt werden und die SST- bzw. CCK-B/Gastrin-Rezeptordichte als prognostischer Marker dienen. Andererseits könnten durch die Upregulation der beiden Rezeptoren nach externer Bestrahlung neue molekulare Angriffsziele für einen anschließenden nuklearmedizinischen Einsatz rezeptorspezifischer Radiopeptide entstehen.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2006.0774