Heterocyclisierungen unter Verwendung cyclischer Hydrazinium- und Hydrazoniumdithiokohlensäurediester-Salze zu zwei- und dreikernigen S,N-Heterocyclen
Kreutz, Frank
Ziel dieser Arbeit war es, ausgehend von cyclischen Dithiocarbazidsäureestern vom N-Boc geschützten 3-Amino-2-thioxo-2,3-dihydrothiazol-Typ, über Kondensation mit CH- und NH-aciden Verbindungen an die durch Methylierung des Thioxo-Schwefels aktivierte Position 2 und anschließenden Ringschluss über die exocyclische Amino-Funktion Heterobi- und -tricyclen darzustellen. Das pharmakologische Potential der so erhaltenen neuen Verbindungen sollte durch verschiedene biologische Testungen ergründet werden.
Zunächst wurden zur Erweiterung der Variationsmöglichkeiten sieben neue N-(2-Thioxo-2,3-dihydrothiazol-3-yl)-carbamidsäure-tert-butylester synthetisiert, die sich in den Substituenten der Positionen 4 und 5 unterscheiden. Fünf dieser Verbindungen wurden im Laufe der vorliegenden Arbeit erfolgreich zu den Zielverbindungen umgesetzt.
Die N-(2-Thioxo-2,3-dihydrothiazol-3-yl)-carbamidsäure-tert-butylester wurden zunächst mit Methyliodid nach einer in unserem Arbeitskreis entwickelten Methode in Position 2 aktiviert, so dass sie mit verschiedenen einfachen, phenylogen und vinylogen doppelt aktivierten CH-aciden Verbindungen durch nucleophilen Angriff zu den entsprechenden Keten-N,S-acetalen umgesetzt werden konnten. Über die so eingeführten Keto-, Nitril- oder auch Ester-Funktionen gelang ein Ringschluss durch Erhitzen unter saurer Katalyse zu zahlreichen neuen Substanzen des bisher wenig untersuchten Pyrazolo[5,1-b]thiazol-Typs in akzeptablen Ausbeuten.
Durch Verwendung von 4-Chloracetylessigsäureethylester als CH-acide Verbindung, gelang die Darstellung zweier bisher unbekannter Thiazolo[3,2-b]pyridazin-Derivaten.
Es zeigte sich, dass die angewandte Cyclisierungsreaktion bei den Kondensationsprodukten mit vinylogen C-Nucleophilen nicht zu einem annelierten Siebenring, sondern unter Abspaltung von Malonodinitril ebenfalls zu einem Pyrazolo[5,1-b]thiazol-Derivat führte.
In weiteren Versuchen wurden zunächst einige der N-Boc geschützten 3-Amino-2-thioxo-2,3-dihydrothiazole mit Aldehyden zu den entsprechenden Hydrazonen umgesetzt. Anschließende Methylthio-Aktivierung und Kondensation mit vinylogen C-Nucleophilen ergaben durch eine oxidative C,C-Verknüpfung ebenfalls Pyrazolo[5,1-b]thiazol-Derivate, sofern der eingesetzte Aldehyd Substituenten mit starkem positivem Mesomerieeffekt enthielt. Als Oxidationsmittel kann hierbei nur Luftsauerstoff in Betracht gezogen werden.
Wurden die o. g. Hydrazone mit einfachen doppelt aktivierten CH-aciden Verbindungen, wie z. B. Malonodinitril umgesetzt und anschließend unter saurer Katalyse erhitzt, fand unter N,N-Bindungsspaltung eine 1,3-Umlagerung statt, die am ehesten der Benzidin-Umlagerung assoziiert zu sein scheint.
Umsetzungen mit N-Nucleophilen gelangen unter der sonst üblichen Verwendung von Triethylamin als Base und dem Lösungsmittel Dichlormethan nur mit einigen Hydraziden und erstmals auch Thiosemicarbazid. Cyclisierungsversuche mit diesen Produkten blieben allerdings erfolglos.
Mit Cyanamid gelang die Kopplung an die N-Boc-geschützten Thiazolium-Salze, wenn dieses zunächst außerhalb des Reaktionsgefäßes mit Na-Methanolat deprotoniert wurde. Es bildeten sich die entsprechenden N-Boc-geschützten 2-Cyanimino-2,3-dihydrothiazol-Derivate, die dann leicht in die bisher wenig bekannten 2-Aminothiazolo[3,2-b][1,2,4]triazolen überführt werden konnten.
Letztendlich gelang auch die Erweiterung des neuen (6-Amino-3-tert-butylpyrazolo[5,1-b]thiazol-7-yl)phenylmethanon zu einem bisher unbekannten Heterotricyclus mit 1H-thiazolo[3´,2´:1.5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-2-on-Struktur.
Erstmals konnten auch typische Nebenreaktionen der cyclischen Dithiocarbazidsäureester vom 3-Amino-2-thioxo-2,3-dihydrothiazol-Typ bei der Aktivierung mit Methyliodid und der anschließenden Kondensationsreaktionen aufgeklärt werden.
Es wurden häufig N-Methylierungen des exocyclischen Stickstoffs beobachtet. Zum Teil wurden neben dem unveränderten Gundkörper auch dessen N-methyliertes Derivat mit intakter 2-Thioxo-Gruppe als Hauptprodukt der Kondensationsreaktion isoliert.
Die verwendete Base Triethylamin scheint, zumindest in einigen Fällen, mit den C-Nucleophilen beim Kondensationsschritt zu konkurrieren, indem sie selbst nucleophil am Methyl-Rest der Methylsulfanyl-Gruppe angreift und somit die Aktivierung des Thiazolin-Ringes wieder aufhebt.
Als weitere Reaktion mit erheblichem Einfluss auf die Ausbeute wurde die Bildung von Betain-Strukturen erkannt, die sowohl für die meistens eingesetzten Carbamidsäureester, als auch für Hydrazide aufgeklärt wurden. Die Positivierung der Position 2 wird durch die mesomeriestabilisierte negative Ladung weitestgehend wieder aufgehoben.
Testungen bezüglich pharmakologischer Wirksamkeit erbrachten positive Ergebnisse. Einige der neuen Pyrazolo[5,1-b]thiazole, Thiazole und auch die heterotricyclische Substanz (160) zeigen deutliche antiprotozoische Aktivitäten gegen T. b. rhodesiense, T. cruzi, L. donovani und P. falciparum (K1) im ein- und unteren zweistelligen mikromolaren Bereich bei gleichzeitig geringer Toxizität.
Philipps-Universität Marburg
Medical sciences Medicine
urn:nbn:de:hebis:04-z2006-05676
https://doi.org/10.17192/z2006.0567
opus:1405
Ziel dieser Arbeit war es, ausgehend von cyclischen Dithiocarbazidsäureestern vom N-Boc geschützten 3-Amino-2-thioxo-2,3-dihydrothiazol-Typ, über Kondensation mit CH- und NH-aciden Verbindungen an die durch Methylierung des Thioxo-Schwefels aktivierte Position 2 und anschließenden Ringschluss über die exocyclische Amino-Funktion Heterobi- und -tricyclen darzustellen. Das pharmakologische Potential der so erhaltenen neuen Verbindungen sollte durch verschiedene biologische Testungen ergründet werden.
Zunächst wurden zur Erweiterung der Variationsmöglichkeiten sieben neue N-(2-Thioxo-2,3-dihydrothiazol-3-yl)-carbamidsäure-tert-butylester synthetisiert, die sich in den Substituenten der Positionen 4 und 5 unterscheiden. Fünf dieser Verbindungen wurden im Laufe der vorliegenden Arbeit erfolgreich zu den Zielverbindungen umgesetzt.
Die N-(2-Thioxo-2,3-dihydrothiazol-3-yl)-carbamidsäure-tert-butylester wurden zunächst mit Methyliodid nach einer in unserem Arbeitskreis entwickelten Methode in Position 2 aktiviert, so dass sie mit verschiedenen einfachen, phenylogen und vinylogen doppelt aktivierten CH-aciden Verbindungen durch nucleophilen Angriff zu den entsprechenden Keten-N,S-acetalen umgesetzt werden konnten. Über die so eingeführten Keto-, Nitril- oder auch Ester-Funktionen gelang ein Ringschluss durch Erhitzen unter saurer Katalyse zu zahlreichen neuen Substanzen des bisher wenig untersuchten Pyrazolo[5,1-b]thiazol-Typs in akzeptablen Ausbeuten.
Durch Verwendung von 4-Chloracetylessigsäureethylester als CH-acide Verbindung, gelang die Darstellung zweier bisher unbekannter Thiazolo[3,2-b]pyridazin-Derivaten.
Es zeigte sich, dass die angewandte Cyclisierungsreaktion bei den Kondensationsprodukten mit vinylogen C-Nucleophilen nicht zu einem annelierten Siebenring, sondern unter Abspaltung von Malonodinitril ebenfalls zu einem Pyrazolo[5,1-b]thiazol-Derivat führte.
In weiteren Versuchen wurden zunächst einige der N-Boc geschützten 3-Amino-2-thioxo-2,3-dihydrothiazole mit Aldehyden zu den entsprechenden Hydrazonen umgesetzt. Anschließende Methylthio-Aktivierung und Kondensation mit vinylogen C-Nucleophilen ergaben durch eine oxidative C,C-Verknüpfung ebenfalls Pyrazolo[5,1-b]thiazol-Derivate, sofern der eingesetzte Aldehyd Substituenten mit starkem positivem Mesomerieeffekt enthielt. Als Oxidationsmittel kann hierbei nur Luftsauerstoff in Betracht gezogen werden.
Wurden die o. g. Hydrazone mit einfachen doppelt aktivierten CH-aciden Verbindungen, wie z. B. Malonodinitril umgesetzt und anschließend unter saurer Katalyse erhitzt, fand unter N,N-Bindungsspaltung eine 1,3-Umlagerung statt, die am ehesten der Benzidin-Umlagerung assoziiert zu sein scheint.
Umsetzungen mit N-Nucleophilen gelangen unter der sonst üblichen Verwendung von Triethylamin als Base und dem Lösungsmittel Dichlormethan nur mit einigen Hydraziden und erstmals auch Thiosemicarbazid. Cyclisierungsversuche mit diesen Produkten blieben allerdings erfolglos.
Mit Cyanamid gelang die Kopplung an die N-Boc-geschützten Thiazolium-Salze, wenn dieses zunächst außerhalb des Reaktionsgefäßes mit Na-Methanolat deprotoniert wurde. Es bildeten sich die entsprechenden N-Boc-geschützten 2-Cyanimino-2,3-dihydrothiazol-Derivate, die dann leicht in die bisher wenig bekannten 2-Aminothiazolo[3,2-b][1,2,4]triazolen überführt werden konnten.
Letztendlich gelang auch die Erweiterung des neuen (6-Amino-3-tert-butylpyrazolo[5,1-b]thiazol-7-yl)phenylmethanon zu einem bisher unbekannten Heterotricyclus mit 1H-thiazolo[3´,2´:1.5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-2-on-Struktur.
Erstmals konnten auch typische Nebenreaktionen der cyclischen Dithiocarbazidsäureester vom 3-Amino-2-thioxo-2,3-dihydrothiazol-Typ bei der Aktivierung mit Methyliodid und der anschließenden Kondensationsreaktionen aufgeklärt werden.
Es wurden häufig N-Methylierungen des exocyclischen Stickstoffs beobachtet. Zum Teil wurden neben dem unveränderten Gundkörper auch dessen N-methyliertes Derivat mit intakter 2-Thioxo-Gruppe als Hauptprodukt der Kondensationsreaktion isoliert.
Die verwendete Base Triethylamin scheint, zumindest in einigen Fällen, mit den C-Nucleophilen beim Kondensationsschritt zu konkurrieren, indem sie selbst nucleophil am Methyl-Rest der Methylsulfanyl-Gruppe angreift und somit die Aktivierung des Thiazolin-Ringes wieder aufhebt.
Als weitere Reaktion mit erheblichem Einfluss auf die Ausbeute wurde die Bildung von Betain-Strukturen erkannt, die sowohl für die meistens eingesetzten Carbamidsäureester, als auch für Hydrazide aufgeklärt wurden. Die Positivierung der Position 2 wird durch die mesomeriestabilisierte negative Ladung weitestgehend wieder aufgehoben.
Testungen bezüglich pharmakologischer Wirksamkeit erbrachten positive Ergebnisse. Einige der neuen Pyrazolo[5,1-b]thiazole, Thiazole und auch die heterotricyclische Substanz (160) zeigen deutliche antiprotozoische Aktivitäten gegen T. b. rhodesiense, T. cruzi, L. donovani und P. falciparum (K1) im ein- und unteren zweistelligen mikromolaren Bereich bei gleichzeitig geringer Toxizität.
Philipps-Universität Marburg
Heterocyclisierungen unter Verwendung cyclischer Hydrazinium- und Hydrazoniumdithiokohlensäurediester-Salze zu zwei- und dreikernigen S,N-Heterocyclen
Pyrazolo[5,1-b]thiazoles
2006
Bicyclische Verbindungen
Pharmazeutische Chemie
Hydraziniumsalze
Pyrazolo[5,1-b]thiazole
Synthesis of novel S,N-heterobi- and -tricycles starting from cyclic hydrazinium- and hydrazonium-dithiocarbonic diester-salts
ths
Prof. Dr.
Hanefeld
Wolfgang
Hanefeld, Wolfgang (Prof. Dr.)
German
Thiazolo[3,2-b]triazole
https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2006/0567/cover.png
Kreutz, Frank
Kreutz
Frank
Publikationsserver der Universitätsbibliothek Marburg
Universitätsbibliothek Marburg
2006-08-16
Medical sciences Medicine
Medizin
urn:nbn:de:hebis:04-z2006-05676
2011-08-10
Thiazolo[3,2-b]triazoles
The intention of this thesis was the synthesis of novel S,N-heterobi- and –tricycles starting from cyclic dithiocarbacic acid esters like N-boc protected 3-amino-2-thioxo-2,3-dihydrothiazoles. After activation of the C-2 carbon by methylating the thioxo-sulfur with methyl iodide the so created electrophilic agent was condensed with different C- and N-nucleophiles followed by cyclisation with participation of the exocyclic nitrogen. The pharmacological properties were tested. Starting with 7 novel derivatives of N-(2-thioxo-2,3-dihydrothiazole-3-yl)-carbamidacid-tert-butylesters these have been developed to novel lead structures for biological evaluation. The procedure was as follows:
After activating position 2 of the N-(2-thioxo-2,3-dihydrothiazole-3-yl)-carbamidacid-tert-butylesters with methyliodide, simple or double activated, phenylogous and vinylogous C-nucleophiles could be condensed with C-2 resulting in keten-N,S-acetales. After this step, cyclisation via reaction between the N-amino function and keto-, ester- or nitrilo-groups of the C-nucleophile could be performed in a simple way by acidic katalysis with p-toluenesulfonic acid under loss of the N-protection group in acceptable yield.
Using 4-chloracetic acid ester as a CH-acidic compound, two novel thiazolo[3,2-b]pyridazine-derivatives were obtained. Creation of this bicycle type has not been described in literature so far.
Treatment of the condensed products with vinylogous C-nucleophiles under cyclisating conditions did not result in the formation of the expected thiazolo[3,2-b][1,2]diazepines but yielded pyrazolo[5,1-b]thiazoles under splitting of malonodinitrile.
Hydrazones can be obtained by refluxing the N-boc protected 3-amino-2-thioxo-2,3-dihydrothiazoles with aldehydes in the presenceof a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid. Hydrazoniumdithiocarbonic acid diester iodides with an 3,4,5-trimethoxyphenyl residue leads after condensing with vinylogous C,H-acid compounds to pyrazolo[5,1-b]thiazole derivatives resulting from oxidative C,C-bonding with oxygen as oxidant. The same reaction with simple, double activated C-nucleophiles leads to 1,3-rearrangements under N,N-bond cleavage.
Coupling of the hydraziniumdithiocarbonic acid diester salts has been carried out with some hydrazides and thiosemicarbazide as N-nucleophiles. Cyanamide was able to condense with electrophile C-2 position of several activated N-boc-3-amino-2-thioxo-2,3-dihydrothiazoles even after deprotonating of cyanamide with Na-methylate in a first step. The so obtained 2-cyanimino derivatives could be cyclisised to 2-aminothiazolo[3,2-b][1,2,4]triazoles in the same way as described for creating of pyrazolo[5,1-b]thiazoles.
A melting reaction with urea and the novel 6-amino-3-tert-butylpyrazolo[5,1-b]thiazol-7-yl)phenylmethanone leads to a novel S,N-heterotricycle which was unknown before.
Typical side reactions and side products of the methylthio activation of cyclic dithiocarbazidacidesters have been discovered. Those are N-methylation of the exocyclic nitrogen and the regression of the 2-thioxo residue from the hydrazinium dithiocarbonic diester salts by demethylation of the methylthio group under treatment with triethylamine. The activation of position 2 gets lost. Another important side reaction is the formation of stable betain structures of the used hydrazine- respective ureide substructure by deprotonating the exocyclic nitrogen.
Positive in vitro results of pharmacological activity against some protozoes, especially Plasmodium falciparum and Leishmania donovani have been found. The range of a few test compounds is in the lower µM range (best fit: 1.2 µM P. falciparum K1 strain) by low toxicity. Some of the novel compounds also show a good antimicrobial and antifungical activities.
doctoralThesis
Fachbereich Pharmazie
https://doi.org/10.17192/z2006.0567
opus:1405
Antiprtozoic activity
336
application/pdf
monograph
2006-07-06
Antiprotzoische Aktivität
PRESERVATION_MASTER
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