Optimierung und Anwendung des Ligandenfischens an antiplasmoidalen Targets (DXR und GDH) und Thrombin

Auf der Suche nach Leitstrukturen liegt nach Versagen der kombinatorischen Chemie der Fokus heute wieder vermehrt auf Naturstoffen, aus denen schon in der Vergangenheit viele Leitstrukturen hervorgebracht werden konnten. Dabei folgt die Indikation von 74% der aus Pflanzeninhaltsstoffen entwickelten...

Full description

Saved in:
Bibliographic Details
Main Author: An, Pia Konstanze
Contributors: Matusch, Rudolf (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2006
Pharmazeutische Chemie
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
Tags: Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
Description
Summary:Auf der Suche nach Leitstrukturen liegt nach Versagen der kombinatorischen Chemie der Fokus heute wieder vermehrt auf Naturstoffen, aus denen schon in der Vergangenheit viele Leitstrukturen hervorgebracht werden konnten. Dabei folgt die Indikation von 74% der aus Pflanzeninhaltsstoffen entwickelten Arzneistoffe ihrer ethnopharmakologischen Verwendung. Pflanzen stellen also einen viel versprechenden Ausgangspunkt für die Auffindung neuer Arzneimittel dar. Im Rahmen dieser Arbeit wurden verschiedene Pflanzen mit der Methode des Ligandenfischens im Hinblick auf mögliche antiplasmoidale sowie mit einem amidolytischen Testsystem auf thrombinhemmende Inhaltsstoffe untersucht. Neben AIDS stellt Malaria die zweithäufigste Todesursache in den Entwicklungsländern dar. Aber auch in den Industrienationen ist die Malaria auf dem Vormarsch, was einmal durch Reisende ohne ausreichende Prophylaxe, aber auch durch die so genannte Airport-Malaria zustande kommt. Auf Grund der mittlerweile hohen Resistenz gegen vorhandene Wirkstoffe besteht ein ständiger Bedarf an neuen Antimalariamitteln. Dabei stehen vor allem das Auffinden und Erforschen neuer Targets im Mittelpunkt der aktuellen Entwicklungsarbeiten. Als antiplasmoidale Targets standen hier mit DXR und GDH zwei Proteine zur Verfügung, die potentiell selektive Wirkstoffe hervorbringen könnten, da sie auf Stoffwechselwegen basieren, die nicht im menschlichen Organismus vorkommen oder nur wenig mit dem menschlichen verwandt sind. Die Deoxyxylulosephosphat-Reduktoisomerase (DXR) ist ein Enzym des alternativen Isoprenoidbiosynthesewegs. Es konnte gezeigt werden, dass nach Behandlung mit dem Herbizid Clomazone vermutlich Metabolite desselben in der einfachen Gartenkresse entstehen. Sowohl das Ligandenfischen als auch eine leichte Hemmung eines Aktivitätsassays weisen auf eine Wechselwirkung der Metabolite mit DXR hin. Diese könnten nach Aufklärung viel versprechende Verbindungen gegen Plasmodien darstellen. Die Glutamatdehydrogenase (GDH) spielt eine große Rolle in der Redox-Homöostase des Plasmodiums. Die parasitäre GDH weist dabei eine nur marginale Sequenzhomologie mit der menschlichen auf und die Erythrozyten verfügen über keine eigene GDH, sondern beinhalten nur die des Plasmodiums. Die vorliegende Arbeit stützt die bereits bekannte Vermutung, dass Disulfide aus Knoblauch in die Redox-Homöostase eingreifen. Weiterhin konnte auch eine Wechselwirkung der GDH mit vermutlich einem Vinyldithiin gezeigt werden, für welche noch keine antiplasmoidalen Aktivitäten bekannt sind. Während die Bevölkerung in Entwicklungsländern hauptsächlich an Infektionskrankheiten leidet, treten in Ländern, in denen auf Grund verbesserter Ernährung und Hygienebedingungen ein gewisser Lebensstandard erreicht worden ist, Herz-Kreislauferkrankungen in den Vordergrund. Die Gründe hierfür liegen in einer falschen Ernährung, zu geringer körperlicher Aktivität und Rauchen. In den westlichen Nationen stellt Thrombose als Komplikation der Atherosklerose die häufigste Todesursache dar. Abgesehen von Schwarzafrika werden im Jahr 2020 ischämische Herzerkrankungen und cerebrovaskuläre Erkrankungen die Haupttodesursache sein. Die derzeit zur Verfügung stehenden Antikoagulantien weisen entweder ein enges therapeutisches Fenster oder eine ungünstige Applikationsart auf und sind somit nicht unbedenklich in der breiten Masse einsetzbar. Im Februar 2006 wurde der erste, seit Juni 2004 auf dem deutschen Markt befindliche, oral verfügbare Thrombininhibitor, das Ximelagatran, wieder vom Markt genommen. Nach wie vor herrscht also ein großer Bedarf vor allem an oral applizierbaren Antikoagulantien. Daher sollten im Rahmen dieser Arbeit Thrombininhibitoren in offizinellen Pflanzen aufgefunden werden. Eine hemmende Aktivität auf humanes Thrombin konnte für Apiaceaenfrüchte gezeigt werden. Das wirksame Prinzip stellen dabei freie Fettsäuren dar, im Besonderen die Petroselin- und Linolensäure. In diesem Zusammenhang wurde die Carboxylfunktion als essentiell für eine hemmende Wirkung erkannt. Weiterhin wurden Cyclooxygenasehemmer getestet und für Indometacin eine gewisse Hemmung von humanem Thrombin nachgewiesen. Schließlich wurde im Rahmen dieser Arbeit die Methode des Ligandenfischens für humanes Thrombin als Target optimiert.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2006.0443