Differentielle Expression von Claudinen entlang des menschlichen Nephrons und in epithelialen Nierenzelltumoren

In vielzelligen Organismen sind TJ ein essentieller Bestandteil der Zellverbände von polaren Epithelien und von Endothelien. Sie dichten die Zellzwischenräume ab und dienen somit der Etablierung verschiedener Kompartimente und der Aufrechterhaltung der Polarität von Zellen. Kürzlich konnte mit d...

Ausführliche Beschreibung

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Kemmer, Inken
Beteiligte: Moll, Roland (Prof. Dr. ) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2005
Pathologie
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:In vielzelligen Organismen sind TJ ein essentieller Bestandteil der Zellverbände von polaren Epithelien und von Endothelien. Sie dichten die Zellzwischenräume ab und dienen somit der Etablierung verschiedener Kompartimente und der Aufrechterhaltung der Polarität von Zellen. Kürzlich konnte mit der Familie der Claudine ein wesentlicher Bestandteil der TJ identifiziert werden. Sie gehören neben Occludin zu den transmembranären Proteinen in TJ. Es konnte gezeigt werden, dass die Claudine ein gewebsspezifisches Verteilungsmuster besitzen. Da die Claudine in verschiedenen Kombinationen exprimiert werden können, und dieses Expressionsmuster mit unterschiedlichen Eigenschaften in der Dichtigkeit der TJ zu korrelieren scheint, soll in dieser Arbeit untersucht werden, ob ein zelltypspezifisches Expressionsmuster der Claudine entlang des Tubulussystems vorliegt. Mit Hilfe der Immunhistochemie an Paraffinschnitten und spezifischer Antikörper gegen Claudin 1, Claudin 2, Claudin 3, Claudin 4, Claudin 8, Claudin 11, Occludin und ZO-1 werden in dieser Arbeit erstmals für den Menschen die einzelnen - durch spezifische Marker identifizierten - Nierentubulusabschnitte charakterisiert. Es kann gezeigt werden, dass jeder Abschnitt des Nephrons - vom Glomerulum bis zum Sammelrohr - durch einen gewissen Claudin-Besatz charakterisiert ist. Dieses Expressionsmuster kann zusammen mit aktuellen zellphysiologischen Erkenntnissen in einen funktionellen Zusammenhang mit den diversen Resorptions- und Eliminationsvorgängen in den verschiedenen Tubulusabschnitten gebracht werden. So wird die Funktion des proximalen Tubulus vornehmlich durch die Expression von Claudin 2 bestimmt, welche zur Ausbildung durchlässiger ("leaky") TJ führt. Im Sammelrohr hingegen wird kein Claudin 2, dafür aber u.a. Claudin 4 exprimiert. Dies ist mit einer hohen Dichtigkeit der TJ in diesem Nephronsegment korreliert. Des weiteren kann in dieser Arbeit gezeigt werden, dass sich die Nierengewebe von Maus(publizierte Daten) und Mensch (vorliegende Arbeit) bezüglich der Expression von Claudinen in den wesentlichen Punkten entsprechen. Da bislang nur in sehr vereinzelten ultrastrukturellen Untersuchungen TJ in Nierenzellkarzinomen beschrieben sind, wurde in dieser Arbeit das Vorkommen von Claudinen in den drei häufigsten Tumorentitäten der Niere, den klarzelligen (n=11), den papillären (n=10) und den chromophoben(n=7) Nierenzellkarzinomen analysiert. Zum einen kann mit dem immunhistochemischen Nachweis von Claudinen sowie von Occludin und ZO-1 in diesen Karzinomen das Vorliegen von TJ oder ähnlichen Strukturen als sehr wahrscheinlich angenommen werden. Zum anderen zeigt die Analyse der Expressionsmuster, dass die Nierenzellkarzinome anhand ihres Claudin-Besatzes in drei Gruppen unterteilt werden können, die den oben genannten Gruppen des aktuellen Klassifikationsschemas entsprechen. So ist der klarzellige Typ durch die nahezu ausschließliche Expression von Claudin 2 charakterisiert, der papilläre Typ weist Claudin 2, Claudin 3 und Claudin 4 auf, während im chromophoben Typ ausschließlich Claudin 3 und Claudin 4 nachzuweisen sind. Mit diesen Erkenntnissen kann die aktuelle Klassifikation der Nierenzellkarzinome auch im Hinblick auf die Expression der Claudine unterstützt werden. Des weiteren können die Claudine 2 und 4 in der immunhistologischen Diagnostik bei unklaren Fällen herangezogen werden, insbesondere solange die molekulargenetische Analyse aus Zeit- und Kostengründen noch nicht geeignet ist. Außerdem lässt sich mit dem Claudin-Besatz der einzelnen Tumoren und einem Vergleich mit den Nephronsegmenten des Normalnierengewebes das gängige, aber nicht unumstrittene Konzept der Histogenese der Nierenzellkarzinome bestätigen. So scheint sich das klarzellige Karzinom von Zellen des proximalen Tubulus, das chromophobe Karzinom von Zellen des Sammelrohres herzuleiten. Lediglich für das papilläre Karzinom ist eine solche Aussage auch nach der Analyse der Claudine nicht möglich geworden. Dieser Typ scheint weiterhin eine Zwischenstellung einzunehmen, da sich im Tumorgewebe Claudine nachweisen lassen, die sowohl den proximalen Tubulus als auch das Sammelrohr charakterisieren.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2006.0005