Matrixmetalloproteinasen in humanen Endothelzellen -Produktion, Sekretion und Regulierung der endothelialen Matrixmetalloproteinasen-

Matrixmetalloproteinasen beeinflussen die Entstehung, die Progression und die Komplikationen der Atherosklerose. Sie spielen eine wichtige Rolle beim Abbau der vaskulären Basalmembran und der Extrazellularmatrix. Vermutlich sind sie über diese Mechanismen und über die Beeinflussung der Endothelzellb...

Ausführliche Beschreibung

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Ludwig, Nils
Beteiligte: Christ, Michael (Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2005
Innere Medizin
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:Matrixmetalloproteinasen beeinflussen die Entstehung, die Progression und die Komplikationen der Atherosklerose. Sie spielen eine wichtige Rolle beim Abbau der vaskulären Basalmembran und der Extrazellularmatrix. Vermutlich sind sie über diese Mechanismen und über die Beeinflussung der Endothelzellbarriere wesentlich an der Pathogenese der Atherosklerose beteiligt. Im ersten Teil der Arbeit beschäftigten wir uns mit der Frage, ob MMPs durch Endothelzellen gebildet werden können. Bei unseren Versuchen konnten wir die Präsenz von MMP-2 und MMP-9 im Überstand von humanen Nabelschnurvenenendothelzellen (HUVECs) nachweisen. Somit sind menschliche Endothelzellen direkt an der lokalen Produktion von MMPs beteiligt. Im zweiten Teil der Arbeit wurde untersucht, wie MMP-2 in den Nabelschnurendothelien gebildet und reguliert wird. MMP-2 wird in Endothelzellen zeitabhängig sezerniert. Bradykinin führt dosisabhängig zu einer gesteigerten pro-MMP-2 Sekretion. Bei der Stimulation mit PMA und Interleukin 1-beta wird demgegenüber vermehrt intermediäres und aktives MMP-2 im Überstand detektiert. Nach der Vorbehandlung der Zellen mit dem Proteinsynthesehemmer Cycloheximid war nach 24 Stunden nahezu kein pro-MMP-2 mehr im Überstand der Endothelzellkulturen nachweisbar. Das Tubulusgift Colchicin führte zu einer signifikanten Verringerung der freigesetzten pro-MMP-2 Menge. Es ließ sich jedoch noch eine geringe Menge an intermediären und aktiven MMP-2 nachweisen. In weiteren Experimenten sollte untersucht werden, ob die Komponenten des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems, welche als wichtige Faktoren in der Pathogenese der Atherosklerose diskutiert werden, die endotheliale Synthese und Freisetzung von MMP-2 regulieren. Dabei zeigte sich, dass Aldosteron einen signifikanten stimulatorischen Effekt auf die pro-MMP-2 Menge im Überstand der HUVECs besitzt. Im Gegensatz dazu ließ sich bei der Stimulation der Endothelzellen mit Angiotensin II nur eine tendenziell vorhandene Erhöhung der Angiotensin II induzierten MMP-2 Bildung nachweisen. Zusammenfassend ist von einer Beeinflussung der endothelialen MMP-Bildung durch Komponenten des RAAS auszugehen. Die geringe Stimulierbarkeit der endothelialen MMP und die hohe interexperimentelle Variabilität der MMP-Bildung lassen jedoch keine abschließende Bewertung zu. In Zukunft wird es sicherlich notwendig sein, weitere Studien (evtl. mit molekularbiologischen Ansätzen) zur näheren Charakterisierung des Zusammenhanges zwischen RAAS und der MMP-Bildung in HUVECs durchzuführen.