Function of Estrogen on Bone and the Characterization of the Skeletal Phenotype of Steroid Receptor Coactivator (SRC)-1 KO Mice

Östrogene haben einen wesentlichen Einfluß auf reproduktive und nichtreproduktive Gewebe. In der vorliegenden Studie konnten wir zeigen, daß die niedrigste verwendete Östradiolkonzentration von 5 µg/kg/Tag den Verlust von spongialem Knochen (in den Lendenwirbeln und der tibialen Metaphyse) verhinderte und keinen anregenden Einfluß auf das Uterusgewebe in 6 Monate alten C57BL/6 Mäusen hatte. Im Gegensatz dazu kam es bei 3 Monate alten Mäusen des gleichen Stammes nach einer einmonatigen Behandlung mit den gleichen Östradiolkonzentrationen bereits bei 5 µg/kg/Tag zu einer Hypertrophie des Uterus, ohne jedoch den Verlust von spongialem Knochen zu verhindern. Die Ergebnisse dieser Studie liefern a) Daten über die Östradiol-Konzentrationsabhängigkeit der Knochen von Mäusen, und b) weisen darauf hin, daß die Effekte von Östrogenen am Knochen gegenüber dem Uterus stark abhängig sind von den jeweilig gewählten experimentellen Bedingungen. Dieser Aspekt muß bei der Beurteilung von möglichen Knochen- oder Uterus-selektiv-wirkenden Mitteln beachtet werden. 2. Der Steroidrezeptor Coaktivator (SRC)-1 ist ein wichtiger Zellkernrezeptor-Coaktivator, der in verschiedenen Geweben den Einfluß von Östrogenen verstärkt. In der vorliegenden Studie wurde gezeigt, daß weibliche und männliche SRC-1 KO Mäuse im Alter von 3 und 5 Monaten einen ähnlichen skeletalen Phänotypen besitzen wie die WT Mäuse. Die Behandlung von weiblichen SRC-1 KO Mäusen mit einer physiologischen Östradiolkonzentration führt zu einem Defekt der Östrogenwirkung in spongialem aber nicht in kortikalem Knochen. Dieses Defizit der Östrogenwirkung in den weiblichen SRC-1 KO Mäusen kann durch die Behandlung mit einer höheren Östradiolkonzentration aufgehoben werden. Die unterschiedliche Expression der mit SRC-1 interagierenden Zellkernrezeptoren, ER- and -, in spongialem und kortikalem Knochen und die bevorzugte Interaktion der ER-/ heterodimere und ER- homodimere mit SRC-1 in Knochenzellen könnte eine mögliche Erklärung liefern, warum spongialer Knochen anfälliger ist gegenüber dem Verlust von SRC-1 als der kortikale Knochen. 3. Im Gegensatz dazu weisen die männlichen SRC-1 KO Mäusen keinen Verlust der Östradiolwirkung am Knochen auf. Diese Ergebnisse stimmen mit dem geschlechter- bedingten Unterschied der Rolle des ER- im Knochen von männlichen gegenüber weiblichen Mäusen überein. Die Behandlung männlicher SRC-1 KO Mäuse mit 5α-DHT führte zu einer signifikant höheren Knochendichte im kortikalen Knochen der KO Mäuse im Vergleich zu den WT Mäusen. Dieses Ergebnis läßt darauf schließen, daß in WT Mäusen SRC-1 möglicherweise hemmend wirkt auf die Bindung von 5α-DHT an den SRC-1-Rezeptor Komplex und dadurch das Androgen nicht dem Verlust von Knochenmasse entgegenwirken kann. 4. Periphere Gewebe, wie der Knochen, sind abhängig von zirkulierenden Steroidhormonen, aber auch von der lokalen Östrogensynthese aus 19 C-Atom Androgenen. Diese Androgene werden durch Aromatisierung in Östrogene umgewandelt, und dieser Schritt wird von dem Enzym Aromatase katalysiert. In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, daß menschliche Osteoblastenzelllinien und Osteoblastenzelllinien von Nagetieren, die sich in verschiedenen Differenzierungsstufen befinden, das Enzym Aromatase exprimieren. Des weiteren konnten wir die Expression und die Aktivität in Knochengeweben von Mäusen und Raten nachweisen. Obwohl für einige Gewebe, wie Brust und Milchdrüse, berichtet wurde, daß die Aromatase von Östrogenen reguliert wird, konnte in den untersuchten Zelllinien und Knochengeweben keine Änderung der Expression oder Aktivität unter Östrogendefizienz oder ?behandlung beobachtet werden