Gene mapping in syndactyly families

Non-syndromic syndactyly is a common, heterogeneous hereditary condition of webbed fingers and/or toes. It has a prevalence of 3 per 10,000 births. The malformation can be unilateral or bilateral, and the fusion within the web may be cutaneous or bony. Phenotypic variability exists not only between...

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Main Author: Malik, Sajid Perwaiz
Contributors: Koch, Manuela C. (Prof. Dr. med.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:English
Published: Philipps-Universität Marburg 2005
Humangenetik
Subjects:
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Table of Contents: Nicht-syndromale Syndaktylie ist eine heterogene Vererbung von Schwimmfingern und/oder -Zehen mit einer Häufigkeit von 3 Betroffenen unter 10 000 Neugeborenen. Die Missbildung kann einseitig oder bilateral sein. Die Fusion der Finger kann sowohl durch die Haut als auch durch die Knochen selbst bedingt sein. Phänotypische Variabilität tritt nicht nur zwischen betroffenen Personen auf, sondern auch bei den verschiedenen Gliedmaßen einer Person. Neun verschiedene Typen sind beschrieben worden; die meisten davon werden autosomal-dominant und nur der Cenani-Lenz-Typ (Typ VII) und die Malik-Percin-Syndaktylie (Typ IX) autosomal-rezessiv vererbt. Syndaktylie ist Folge eines Fehlschlagens der normalen Gliedmassen-Entwicklung und die Missbildung betrifft die Anzahl der Finger/Zehen sowie deren Identität und Separierung in den letzten Entwicklungsstadien. In der vorliegenden Doktorarbeit werden sowohl die klinischen und molekularen Daten als auch die Gen-Loci von drei grossen pakistanischen Familien mit nicht-syndromaler Syndaktylie beschrieben. Ø Ich habe diese Familien entsprechend der für Syndaktylie bestehenden Klassifikation kategorisiert. Ø Ich habe ein klinisches Protokoll vorgeschlagen, das hilft, die vorhandene Systematik zur Syndaktylie zu verwenden und andererseits die klinische Typisierung dieser Mißbildung zu vereinfachen. Ø Zum ersten Mal berichte ich über eine Familie mit einer neuen autosomal-rezessiven Hand-/Fuß-Mißbildung mit mesoaxial synostotischer Syndactylie (Familie 1). Um diesen Typ zu klassifizieren habe ich die bestehende Systematik zur Syndaktylie erweitert und für diesen Typ einen neuen Namen vorgeschlagen: mesoaxiale synostotische Syndaktylie mit Verkleinerung der Phalangen (MSSD); Syndaktylie Typ IX, Malik-Percin-Typ. Diese Bezeichnung wurde in die internationale Literatur eingeführt. Mit Hilfe von über das gesamte Genom verteilten hoch-polymorphen Mikrosatelliten-Markern und einer Kopplungsanalyse habe ich diesen autosomal-rezessiven Phänotyp für Syndaktylie dem Chromosom 17p13.3 zuordnen und auf ein Krankheitsintervall von ~5 cM eingrenzen können. Ø Durch meine eigene Erfahrung der Phänotypisierung von Gliedmaßendefekten in verschiedenen Familien und bei erneuter Durchsicht der diesbezüglichen Publikationen, vermute ich, dass Syndaktylie Typ I in mindestens vier Subtypen unterteilt werden kann. Ich habe festgestellt, daß der häufigste Subtyp von Zygodaktylie, wie er in Familie 2 vorkommt, einem Locus auf Chromosom 3p21.31 mit einem kritischen Intervall von ~0.38 Mb zugeordnet werden kann. Darüberhinaus liefere ich molekulare Beweise für eine weitere genetische Heterogenität innerhalb der Zygodaktylie. In Anbetracht der weiten Verbreitung von Zygodaktylie in allen Populationen, erwarte ich, dass verschiedene Loci für diesen Phänotyp verantwortlich sind und folglich erwarte ich mehr Loci. Da eine durch Gen HOXD13 bedingte Syndaktylie für Familie 3 ausgeschlossen werden konnte, kann davon ausgegangen werden, dass Syndaktylie Typ II genetisch heterogen ist. Eine genomweite Suche ergab, daß der Phänotyp dieser Familie mit Chromosom 14q12 korrespondiert und möglicherweise einen Modifikator-Locus auf Chromosom 2q34-q36 besitzt. Die Entdeckung der drei neuen Syndaktylie-Loci wird bei der klinischen und genetischen Abgrenzung dieser komplexen Missbildung von Gliedmaßen entscheidend helfen können. Weiterhin wird es auch eine enorme Hilfe für Familien mit Gliedmaßenmissbildungen sein, die genetischen Rat suchen. Die weitere Klärung der Funktion der zugrundeliegenden Gene wird unser Verständnis der Gliedmaßenentwicklung verbessern; speziell im Zusammenhang mit der Entwicklung der Anzahl der Finger und Zehen, ihrer Identität und Separierung.