Kandidatengenstudien bei Fokaler Idiopathischer Torsionsdystonie (F-ITD)

Bei der fokalen idiopathischen Torsionsdystonie (F-ITD) handelt es sich um die häufigste Form der Dystonien, wobei die Ätiologie dieser Erkrankung bisher nicht geklärt ist. Es fanden sich in klinisch-genetischen Studien Anhaltspunkte dafür, dass genetische Faktoren in der Pathogenese eine Rolle spie...

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Main Author: Sibbing, Dirk
Contributors: Bandmann, Oliver (PD Dr. med.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2005
Nervenheilkunde
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Bei der fokalen idiopathischen Torsionsdystonie (F-ITD) handelt es sich um die häufigste Form der Dystonien, wobei die Ätiologie dieser Erkrankung bisher nicht geklärt ist. Es fanden sich in klinisch-genetischen Studien Anhaltspunkte dafür, dass genetische Faktoren in der Pathogenese eine Rolle spielen. Eine Identifikation spezieller Gene ist aber bisher nicht gelungen. Basierend auf dem bisherigen Wissen über die Pathogenese der F-ITD, wurden im Rahmen dieser Arbeit Kandidatengene analysiert um einen möglichen Zusammenhang zwischen ihnen und der F-ITD zu untersuchen. Studien berichteten über einen gestörten Kupfermetabolismus bei Patienten mit Dystonie, ohne aber dieses Phänomen ätiologisch klären zu können. In dieser Arbeit wurden mit dem Menkes-Gen, dem Wilson-Gen und dem ATOX1-Gen Gene des Kupfermetabolismus analysiert. Auch über gestörte autoimmune Mechanismen bei Patienten mit F-ITD ist mehrfach berichtet worden und genetische Studien zeigten eine Assoziation von Allelen des HLA-DRB Locus mit Dystonien. Es erfolgte eine HLA-DRB Typisierung, um zu untersuchen, ob spezielle Allele des HLA-DRB Locus eine Assoziation zur F-ITD zeigen. Berichtet wurde auch über phänotypische Ähnlichkeiten zwischen tardiven Dyskinesien (TD) und Dystonien, wobei im Gegensatz zur F-ITD bei der TD genetische Susceptibilitätsfaktoren bekannt sind. Unter der Hypothese, dass sich die phänotypischen Gemeinsamkeiten auch auf genetischer Ebene widerspiegeln, wurden die für die TD bekannten Susceptibilitätsfaktoren untersucht: Dieses sind Polymorphismen im µ-Opioid Rezeptor, der Manganesesuperoxiddismutase, im Dopamin-3-Rezeptorgen, im 5HT2A-Serotonin-Rezeptor und im Gen der CYP1A2. Grundlage weiterer Analysen waren die Daten verschiedener Studien, die einen Zusammenhang zwischen Dystonien und Störungen im Homocysteinmetabolismus zeigten. Analysiert wurden hier im Speziellen funktionelle Polymorphismen in der Cystathionin-ß-Synthase (CBS), in der Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR) und in der Methioninsynthetase (MS), wobei es sich hier um Gene handelt, deren Enzyme Bestandteile des Homocysteinmetabolismus darstellen. Des Weiteren wurden zwei Polymorphismen im DYT1-Gen analysiert mit der Frage, ob sie gehäuft bei Patienten mit F-ITD zu finden sind. Grundlage für die Analyse eines Polymorphismus im Dopamin-D5-Rezeptor (DRD5) war zum einen, dass Studien über Assoziationen von Allelen dieses Polymorphismus mit F-ITD berichteten und zum anderen, dass es Anhaltspunkte für eine Beteiligung des dopaminergen Systems in der Pathogenese der Dystonien gibt. Die Analyse der Kupfertransportproteine ergab keine Anhaltspunkte für eine direkte Beteiligung der untersuchten Gene an der Pathogenese der F-ITD. Auch die Analyse des HLA-DRB Locus zeigte keine signifikanten Assoziationen bestimmter Allele mit der F-ITD. Die Susceptibilitätsfaktoren der tardiven Dyskinesien zeigten keine Assoziation zur F-ITD. Bei der Analyse der Polymorphismen in Genen des Homocysteinstoffwechsels zeigte sich, neben negativen Daten zur MTHFR und MS, in der initial untersuchten deutschen Population eine Assoziation des 31bp-VNTR und der 63bp-Insertion des CBS-Gens mit der F-ITD. Diese Daten konnten jedoch in der französischen Population nicht bestätigt werden. Die Verteilung der Polymorphismen im DYT1-Gen verfehlte im Vergleich von Patienten zu Kontrollen knapp statistisch signifikante Werte. Die Ergebnisse dieser Arbeit zur Analyse des Dopamin-D5-Rezeptors konnten die positiven Daten aus anderen Studien nicht bestätigen. Eine Beteiligung der hier untersuchten Kandidatengene an der Pathogenese der F-ITD wird durch die Daten dieser Arbeit nicht unterstützt. Zu den Ergebnissen der Analyse des CBS-Gens lässt sich festhalten, dass sie nicht das wichtige Kriterium der Replikabilität erfüllen, so dass weitere Studien in anderen Populationen notwendig sein werden. Auch die Bedeutung des Polymorphismus im DRD5-Gen kann nach den negativen Daten dieser Arbeit, die im Widerspruch zu positiven Ergebnissen anderer Studien stehen, nicht abschließend beurteilt werden. Weitere Studien mit großen Studienpopulationen werden notwendig sein, diesen Widerspruch zu klären und auch andere mögliche Kandidatengene bzw. Susceptibilitätsfaktoren zur F-ITD zu identifizieren. Dieses könnte dann die Grundlage für einen möglichen therapeutischen Ansatz sein, ganz ähnlich wie es bei der DYT1-Dystonie in vitro mit Erfolg bereits praktiziert wurde.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2005.0191